Verification of genomic diversity required for tumorigenesis

2016 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K14664
• Research Institution: Tohoku University
• Principal Investigator: 中山 啓子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (60294972)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 城田 松之 東北大学, 医学系研究科, 助教 (00549462) ; 舟山 亮 東北大学, 医学系研究科, 助教 (20452295) ; 細金 正樹 東北大学, 医学系研究科, 助手 (30734347)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2017-03-31
• Keywords: Geminin / エピゲノム / 細胞周期 / ES細胞 / Cdt1

Outline of Annual Research Achievements

細胞の増殖過程、特にDNA複製過程とエピゲノム状態の変化や転写の進行についてその関係性を明らかにすることを目的に本研究を行った。私達が作製したGeminin (Cdt1と結合するライセンシング抑制分子)欠損ES細胞は、過剰なDNA複製が起こり、転写プロファイルの変化も認められた。このことから、DNA複製と転写の変化がエピゲノム変化に付随するものであるかどうか検討を行った。
ES細胞では、Geminin 欠損にともなってDNAの過複製が認められるが、初代線維芽細胞ではGeminin 欠損をさせても過複製は観察されなかった。細胞種間でこのような差が生じる原因を探索するために、細胞周期、特にDNA複製に関わる分子の発現量を探索したところ、Geminin の結合タンパク質であるCdt1の発現量が、初代線維芽細胞ではGeminin の欠損に伴ってと低下するが、ES細胞では発現量が保たれていた。Geminin分子上でCdt1結合領域はすでに決定されている。そこで、Geminin 欠損ES細胞に野生型Gemini およびGeminin のCdt1結合領域を欠失させた変異型Geminin を過剰発現し、表現型の回復を試みた。その結果、Cdt1結合領域欠損Gemininは、DNAの過剰複製を回避することがでず、ES細胞で見られたGeminin欠損の表現型はGeminin がCdt1に結合しその活性を抑制していることによると結論した。一方で初代線維芽細胞でCdt1を過剰発現するとDNAの過複製が観察され、Geminin とCdt1の存在比がDNAの過複製を抑制に強く関わっていると結論付けた。
さらにこのときのエピゲノムの変化と転写の関係について、H3K4me3のChIPシークエンスとRNAシークエンスの結果を対比させ検討を行った。

Research Products

• [Journal Article] Geminin is an indispensable inhibitor of Cdt1 in mouse embryonic stem cells. (2017)
  • Author(s): Hosogane, M., Bosu, L., Fukumoto, E., Yamada, H., Sato, S., Nakayama, K.
  • Journal Title: Genes Cells Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/gtc.12482.
  • Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] A Bach2-Cebp Gene Regulatory Network for the Commitment of Multipotent Hematopoietic Progenitors. (2017)
  • Author(s): Itoh-Nakadai, A., Matsumoto, M., Kato, H., Sasaki, J., Uehara, Y., Sato, Y., Ebina-Shibuya, R., Morooka, M., Funayama, R., Nakayama, K., Ochiai, K., Muto, A., Igarashi, K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 18 Pages: 2401-2414
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2017.02.029.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A large-scale targeted proteomics assay resource based on an in vitro human proteome. (2017)
  • Author(s): Matsumoto, M., Matsuzaki, F., Oshikawa, K., Goshima, N., Mori, M., Kawamura, Y., Ogawa, K., Fukuda, E., Nakatsumi, H., Natsume, T., Fukui, K., Horimoto, K., Nagashima, T., Funayama, R., Nakayama, K., Nakayama, K.I.
  • Journal Title: Nat. Methods Volume: 14 Pages: 251-258
  • DOI: 10.1038/nmeth.4116.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Regulatory signatures of liver regeneration distilled by integrative analysis of mRNA, histone methylation, and proteomics. (2017)
  • Author(s): Sato, Y., Katoh, Y., Matsumoto, M., Sato, M., Ebina, M., Itoh-Nakadai, A., Funayama, R., Nakayama, K., Unno, M., Igarashi, K.
  • Journal Title: J. Biol. Chem. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1074/jbc.M116.774547.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer. (2017)
  • Author(s): Tode, N., Kikuchi, T., Sakakibara, T., Hirano, T., Inoue, A., Ohkouchi, S., Tamada, T., Okazaki, T., Koarai, A., Sugiura, H., Niihori, T., Aoki, Y., Nakayama, K., Matsumoto, K., Matsubara, Y., Yamamoto, M., Watanabe, A., Nukiwa, T., Ichinose, M.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/cas.13233.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. (2017)
  • Author(s): Hidaka, T., Ogawa, E., Kobayashi, E.H., Suzuki, T., Funayama, R., Nagashima, T., Fujimura, T., Aiba, S., Nakayama, K., Okuyama, R., Yamamoto, M.
  • Journal Title: Nat. Immunol. Volume: 18 Pages: 64-73
  • DOI: 10.1038/ni.3614.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The SCFbeta-TRCP E3 ubiquitin ligase complex targets Lipin1 for ubiquitination and degradation to promote hepatic lipogenesis. (2017)
  • Author(s): Shimizu, K., Fukushima, H., Ogura, K., Lien, E.C., Nihira, N.T., Zhang, J., North, B.J., Guo, A., Nagashima, K., Nakagawa, T., Hoshikawa, S., Watahiki, A., Okabe, K., Yamada, A., Toker, A., Asara, J.M., Fukumoto, S., Nakayama, K.I., Nakayama, K., Inuzuka, H., Wei, W.
  • Journal Title: Sci. Signal. Volume: 10 Pages: eaah4117
  • DOI: 10.1126/scisignal.aah4117.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] A Homeostatic Shift Facilitates Endoplasmic Reticulum Proteostasis through Transcriptional Integration of Proteostatic Stress Response Pathways. (2017)
  • Author(s): Baird, L., Tsujita, T., Kobayashi, E., Funayama, R., Nagashima, T., Nakayama, K., Yamamoto, M
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 37 Pages: e00439-16
  • DOI: 10.1128/MCB.00439-16.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Dramatic response after functional hemispherectomy in a patient with epileptic encephalopathy carrying a de novo COL4A1 mutation. (2017)
  • Author(s): Hino-Fukuyo, N., Kikuchi, A., Iwasaki, M., Sato, Y., Kubota, Y., Kobayashi, T., Nakayama, T., Haginoya, K., Arai-Ichinoi, N., Niihori, T., Sato, R., Suzuki, T., Kudo, H., Funayama, R., Nakayama, K., Aoki, Y., Kure, S
  • Journal Title: Brain Dev. Volume: 39 Pages: 337-340
  • DOI: 10.1016/j.braindev.2016.11.006.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Ubiquitylation of Ku80 by RNF126 Promotes Completion of Nonhomologous End Joining-Mediated DNA Repair. (2017)
  • Author(s): Ishida, N., Nakagawa, T., Iemura, S.I., Yasui, A., Shima, H., Katoh, Y., Nagasawa, Y., Natsume, T., Igarashi, K., Nakayama, K.
  • Journal Title: Mol. Cell. Biol. Volume: 37 Pages: e00347-16
  • DOI: 10.1128/MCB.00347-16.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Wnt-beta-catenin signaling regulates ABCC3 (MRP3) transporter expression in colorectal cancer. (2016)
  • Author(s): Kobayashi, M., Funayama, R., Ohnuma, S., Unno, M., Nakayama, K.
  • Journal Title: Cancer Sci. Volume: 107 Pages: 1776-1784
  • DOI: 10.1111/cas.13097.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Lack of genetic variation prevents adaptation at the geographic range margin in a damselfly. (2016)
  • Author(s): Takahashi, Y., Suyama, Y., Matsuki, Y., Funayama, R., Nakayama, K., Kawata, M.
  • Journal Title: Mol. Ecol. Volume: 25 Pages: 4450-4460
  • DOI: 10.1111/mec.13782.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] Molecular analysis of Amyotrophic Lateral Sclerosis associated Cyclin F mutants. (2016)
  • Author(s): Yujiao Yu, Akane Morohoshi, Tadashi Nakagawa, Keiko Nakayama.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] ユビキチン化によるFACT複合体の機能制御 (2016)
  • Author(s): 諸星茜、中川直、中山啓子
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] H3K27ヒストン修飾によるエンハンサー制御のゲノムワイド解析 (2016)
  • Author(s): 細金正樹、中山啓子
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] 大腸がんにおけるタンパク質シトルリン化酵素PADI2の役割 (2016)
  • Author(s): 舟山亮、谷口肇、水間正道、藤島史喜、小林実、大沼忍、海野倫明、中山啓子
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-12-01
• [Presentation] Reactivation of cell proliferation by continuous TGF-β treatment. (2016)
  • Author(s): Tadashi Nakagawa, Masaki Hosogane, Ryo Funayama, Keiko Nakayama.
  • Organizer: 第39回日本分子生物学会年会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-11-30
• [Presentation] 大腸癌で発現が抑制されるPeptidylarginine deiminase2の機能解析 (2016)
  • Author(s): 谷口肇、舟山亮、小林実、高館達之、阿部友哉、水間正道、藤島史喜、大沼忍、内藤剛、海野倫明、中山啓子
  • Organizer: 第75回日本癌学会学術総会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県横浜市）
  • Year and Date: 2016-10-06
• [Remarks] 東北大学がん医学コアセンター細胞増殖制御分野
  • URL: http://www.devgen.med.tohoku.ac.jp/