2017 Fiscal Year Annual Research Report
Elucidation of pathogenesis of drug-induced immune diseases caused by activation of inflammasome
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16K15146
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
松沢 厚 東北大学, 薬学研究科, 教授 (80345256)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 薬剤誘発性免疫疾患 / インフラマソーム / 炎症性サイトカイン / NLRPファミリー分子 / 薬剤副作用 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
抗癌剤ゲフィチニブで誘発される間質性肺炎などの薬剤誘発性疾患は、患者の死亡に繋がる重篤な副作用として問題となっているが、本質的な原因は不明である。一方、細胞内の病原体や異物を感知する受容体として働き、炎症応答や特殊な細胞死を惹起するインフラマソームは、NLRPファミリー分子を中心としたタンパク質複合体で、近年、様々な免疫疾患と深く関わることが分かってきた。薬剤誘発性疾患の多くが免疫応答の異常亢進で誘起されることを考え、本研究では、薬剤によるNLRPファミリー分子を介したインフラマソーム活性化が薬剤誘発性免疫疾患の原因であるか否か検証し、その分子メカニズムの解明とそれら疾患の新規予防・治療戦略を解明することを目的とする。
昨年度の成果を基に、特に、抗菌薬として汎用される、グリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質に絞って、炎症誘導メカニズムの解析を進めた。系統的に樹立したNLRPファミリー分子等の欠損細胞の解析によって、ある種のグリコペプチド系抗生物質とβ-ラクタム系抗生物質は、共通にNLRPファミリー分子の中の特定の分子を必要とすること、その活性化によって炎症性サイトカインIL-1βが産生されることが判明したが、グリコペプチド系抗生物質に関しては、上記とは別のNLRPファミリー分子を介して炎症応答が誘導される経路も存在することが分かった。また、ある種のβ-ラクタム系抗生物質によるインフラマソーム活性化は、ミトコンドリア由来の活性酸素産生を介すること、その活性酸素は特別な多機能分子をコアとした凝集体の形成を促進し、特殊な細胞死を誘導することが分かった。この特殊な細胞死を介して炎症が亢進されるものと考えられる。このように、インフラマソームとその関連分子の解析から、ある種の抗菌薬が炎症性疾患を誘導する分子メカニズムが明らかとなってきた。
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[Journal Article] TRIM48 promotes ASK1 activation and cell death through ubiquitination-dependent degradation of the ASK1 negative regulator PRMT1.2017
Author(s)
Hirata, Y., Katagiri, K., Nagaoka, K., Morishita, T., Kudoh, Y., Hatta, T., Naguro, I., Kano, K., Udagawa, T., Natsume, T., Aoki, J., Inada, T., Noguchi, T., Ichijo, H., Matsuzawa, A.
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Journal Title
Cell Rep.
Volume: 21
Pages: 2447-2457
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Trans-fatty acids promote proinflammatory signaling and cell death by stimulating the apoptosis signal-regulating kinase 1 (ASK1)-p38 pathway.2017
Author(s)
Hirata, Y., Takahashi, M., Kudoh, Y., Kano, K., Kawana, H., Makide, K., Shinoda, Y., Yabuki, Y., Fukunaga, K., Aoki, J., Noguchi, T., Matsuzawa, A.
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Journal Title
J. Biol. Chem.
Volume: 292
Pages: 8174-8185
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Activation of nuclear receptor CAR by an environmental pollutant perfluorooctanoic acid.2017
Author(s)
Abe, T., Takahashi, M., Kano, M., Amaike, Y., Ishii, C., Maeda, K., Kudoh, Y., Morishita, T., Hosaka, T., Sasaki, T., Kodama, S., Matsuzawa, A., Kojima, H., Yoshinari, K.
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Journal Title
Arch. Toxicol.
Volume: 91
Pages: 2365-2374
DOI
Peer Reviewed
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