Immunological assay for development of a novel treatment guideline in malignant melanoma

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K15551
• Research Institution: Nagoya University
• Principal Investigator: 西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 免疫療法 / 免疫制御

Outline of Annual Research Achievements

免疫チェックポイント阻害剤治療を受けた患者検体を用いて免疫応答の解析を実施した。十分な検体数を確保するため悪性黒色腫のみならず非小細胞肺癌を含め免疫チェックポイント阻害剤が臨床応用されたがん種に焦点を当てて研究を進めた。従来の報告にあるように一部の患者では腫瘍増殖が一旦コントロールされるも、その後再増殖することが観察された。これらの患者から文書による同意を得た上で、腫瘍局所および末梢血検体を用いてエフェクターT細胞、特にCD8+T細胞、および抑制性T細胞、特に制御性T細胞のフェノタイプについて検討を進めた。患者検体を治療効果（CR、PR、SDおよびPD）に基づいて層別化したのちに解析を実施した。一例の患者でPRからPDへと症状の悪化が認められた。またSDからPDへの変化がみられる患者も存在したため、時系列で免疫応答を検討した。
エフェクターT細胞に対する制御性T細胞の抑制増強が見られる患者で、腫瘍増殖（治療不応答）が認められることが明らかになった。特に、エフェクターT細胞／制御性T細胞比を検討すると、臨床効果が認められた患者（CR、PR及びSD）で、エフェクターT細胞優位（比が高値）であることが示された。一方でPD患者では制御性T細胞優位（比が低値）であった。興味深いことに、PRからPDへと腫瘍増悪が認められた患者では、エフェクターT細胞／制御性T細胞比が高値から低値へと変動したことから、腫瘍内環境を表す指標として重要で、バイオマーカー候補となると考えられた。
本研究成果の中でバイオマーカー候補となることが示唆される因子はAMED研究への展開を予定している。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

研究の目的の達成にむけて平成28年度で悪性黒色腫およびあらたに免疫チェックポイント阻害剤が臨床導入された非小細胞肺癌を用いて腫瘍局所のエフェクターおよび抑制性T細胞の解析を進め、治療効果および腫瘍増殖と相関する可能性のある指標を同定した。また、悪性黒色腫に加えて非小細胞肺癌症例を追加して症例数を拡大して進めたことにより、新たな分子同定につながった。
さらに本研究成果をもとにAMED研究への展開を予定しており、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。

Strategy for Future Research Activity

当初の計画で予定していた悪性黒色腫の少量の細胞からT細胞を含めた免疫担当細胞の解析を可能とする技術を確立できたため非小細胞肺癌症例も検討することで症例数を増加させたことにより、治療効果および腫瘍増殖と相関すると考えられる分子を同定できた。今後はこれらの分子の発現機構を明らかにすることで、免疫チェックポイント阻害剤の治療効果および腫瘍増殖との相関をより多数の症例で検討する。
さらに今後はがん抗原（shared vs neo)特異的CD8+T細胞での検討を進めることで、抗腫瘍免疫の根幹に関わる免疫応答にせまるべく研究を推進する。

Research Products

• [Journal Article] Classification of idiopathic interstitial pneumonias using anti-myxovirus resistance-protein 1 autoantibody. (2017)
  • Author(s): Hamano Y, Kida H, Ihara S, Murakami A, Yanagawa M, Ueda K, Honda O, Tripathi LP, Arai T, Hirose M, Hamasaki T, Yano Y, Kimura T, Kato Y, Takamatsu H, Otsuka T, Minami T, Hirata H, Inoue K, Nagatomo I, Takeda Y, Mori M, Nishikawa H, Mizuguchi K, Kijima T, Kitaichi M, Tomiyama N, Inoue Y and Kumanogoh A.
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7 Pages: 43201
  • DOI: 10.1038/srep43201
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] ICOS+ Foxp3+ TILs in gastric cancer are prognostic markers and effector regulatory T cells associated with Helicobacter pylori. (2017)
  • Author(s): Nagase H, Takeoka T, Urakawa S, Morimoto-Okazawa A, Kawashima A, Iwahori K, Takiguchi S, Nishikawa H, Sato E, Sakaguchi S, Mori M, Doki Y, Wada H
  • Journal Title: Int J Cancer Volume: 140(3) Pages: 686-695
  • DOI: 10.1002/ijc.30475
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] NY-ESO-1 Protein Cancer Vaccine With Poly-ICLC and OK-432: Rapid and Strong Induction of NY-ESO-1-specific Immune Responses by Poly-ICLC (2017)
  • Author(s): Takeoka T, Nagase H, Kurose K, Ohue Y, Yamasaki M, Takiguchi S, Sato E, Isobe M, Kanazawa T, Matsumoto M, Iwahori K, Kawashima A, Morimoto-Okazawa A, Nishikawa H, Oka M, Pan L, Venhaus R, Nakayama E, Mori M, Doki Y and Wada H.
  • Journal Title: J Immunother Volume: - Pages: 印刷中
  • DOI: 1097/CJI.0000000000000162
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Two FOXP3+CD4+ T-cell subpopulations distinctly control the prognosis of colorectal cancers (2016)
  • Author(s): Saito T, Nishikawa H, Wada H, Nagano Y, Sugiyama D, Atarashi K, Maeda Y, Hamaguchi M, Ohkura N, Sato E, Nagase H, Nishimura J, Yamamoto H, Takiguchi S, Tanoue T, Suda W, Morita H, Hattori M, Honda K, Mori M, Doki Y and Sakaguchi S
  • Journal Title: Nat Med Volume: 22(6) Pages: 679-684
  • DOI: 10.1038/nm.4086
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Roles of regulatory T cells in cancer immunity. (2016)
  • Author(s): Takeuchi Y, Nishikawa H
  • Journal Title: Int Immunol Volume: 28(8) Pages: 401-409
  • DOI: 10.1093/intimm/dxw025
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research / Acknowledgement Compliant
• [Journal Article] Fecal microbiota transplantation for patients with steroid-resistant/dependent acute graft-versus-host disease of the gut. (2016)
  • Author(s): KakihanaK,FujiokaY,SudaW,NajimaY,KuwataG,SasajimaS,MimuraI,MoritaH,SugiyamaD,NishikawaH,Hattori M, Hino Y, Ikegawa S, Yamamoto K, Toya T, Doki N, Koizumi K, Honda K, Ohashi K
  • Journal Title: Blood Volume: 128(16) Pages: 2083-2088
  • DOI: 0.1182/blood-2016-05-717652
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Antibody to CMRF35-Like Molecule 2, CD300e A Novel Biomarker Detected in Patients with Fulminant Type 1 Diabetes. (2016)
  • Author(s): Haseda F, Imagawa A, Nishikawa H, Mitsui S, Tsutsumi C, Fujisawa R, Sano H, Murase-Mishiba Y, Terasaki J, Sakaguchi S, Hanafusa T
  • Journal Title: PLoS One Volume: 11(8) Pages: e0160576
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0160576
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Effector Regulatory T Cells Reflect the Equilibrium between Antitumor Immunity and Autoimmunity in Adult T-cell Leukemia. (2016)
  • Author(s): UreshinoH,ShindoT,NishikawaH,WatanabeN,WatanabeE,SatohN,KitauraK,KitamuraH,DoiK,NagaseK,Kimura H, Samukawa M, Kusunoki S, Miyahara M, Shin-I T, Suzuki R, Sakaguchi S, Kimura S
  • Journal Title: Cancer Immunol Res Volume: 4(8) Pages: 644-649
  • DOI: 10.1158/2326-6066
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Report on the use of non-clinical studies in the regulatory evaluation of oncology drugs. (2016)
  • Author(s): Hayakawa Y, Kawada M, Nishikawa H, Ochiya T, Saya H, Seimiya H, Yao R, Hayashi M, Kai C, Matsuda A, Naoe T, Ohtsu A, Okazaki T, Saji H, Sata M, Sugimura H, Sugiyama Y, Toi M, Irimura T
  • Journal Title: Cancer Sci Volume: 107(2) Pages: 189-202
  • DOI: 10.1111/cas.12857
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Journal Article] Identification of Novel and Noninvasive Biomarkers of Acute Cellular Rejection After Liver Transplantation by Protein Microarray. (2016)
  • Author(s): Okubo K, Wada H, Tanaka A, Eguchi H, Hamaguchi M, Tomokuni A, Tomimaru Y, Asaoka T, Hama N, Kawamoto K, Kobayashi S, Marubashi S, Nagano H, Sakaguchi N, Nishikawa H, Doki Y, Mori M, Sakaguchi S
  • Journal Title: Transplant Direct. Volume: 2(12) Pages: e118
  • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
• [Presentation] Targeting immuno-suppressive cancer microenvironment is critical for successful cancer immunotherapy (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: The 5th International Symposium of Training Plan for Oncology Professionals
  • Place of Presentation: シェラトン都ホテル大阪（大阪府・大阪市)
  • Year and Date: 2017-03-11 – 2017-03-12
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Targeting FoxP3+ T cells in Cancers; Friends or Foes? (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: New York Academy of Science; Frontiers in Cancer Immunotherapy
  • Place of Presentation: The New York Academy of Sciences, New York, USA
  • Year and Date: 2017-02-27 – 2017-02-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Role of FoxP3+ T cells in cancer immunology (2017)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: International Symposium on Immune Diversity and Cancer Therapy Kobe 2017
  • Place of Presentation: 神戸ポートピアホテル（兵庫県・神戸市)
  • Year and Date: 2017-01-26 – 2017-01-28
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] EGFR遺伝子変異陽性非小細胞肺癌で細胞障害性Tリンパ球浸潤が減少する分子学的機序 (2016)
  • Author(s): 竹内美子・冨樫庸介・杉山栄里・木島貴志・熊ノ郷淳・新谷康・奥村明之進・青景圭樹・菱田智之・石井源一郎・坪井正博・西川博嘉,
  • Organizer: 第57回日本肺癌学会
  • Place of Presentation: 福岡国際会議場（福岡県・福岡市）
  • Year and Date: 2016-12-19 – 2016-12-21
• [Presentation] Control of regulatory T cells for effective cancer immunotherapy (2016)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: 第45回日本免疫学会総会
  • Place of Presentation: 沖縄コンベンションセンター（沖縄県・宜野湾市）
  • Year and Date: 2016-12-05 – 2016-12-07
  • Invited
• [Presentation] The next steps of immune checkpoint inhibitors (2016)
  • Author(s): Hiroyoshi Nishikawa
  • Organizer: 第29回日本放射線腫瘍学会
  • Place of Presentation: 国立京都国際会館（京都府・京都市）
  • Year and Date: 2016-11-25 – 2016-11-27
  • Invited
• [Presentation] がん免疫療法におけるprecision medicine (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] Regulatory T-cell induced anergic CD8+ T cells with suppressive function are novel targets of anti-CTLA-4 mAb (2016)
  • Author(s): Danbee Ha, Hiroyoshi Nishikawa, Daisuke Sugiyama, Yuka Maeda, Dennis Adeegbe, Eichi Sato, Atsushi Tanemura, Ichiro Katayama, Shimon Sakaguchi
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
• [Presentation] Perspective of T cell responses as prodictive markers in cancer immunotherapy, (2016)
  • Author(s): Yuka Maeda, Hiroyoshi Nishikawa, Hiroyuki Mano
  • Organizer: 第75回日本癌学会
  • Place of Presentation: パシフィコ横浜（神奈川県・横浜市)
  • Year and Date: 2016-10-06 – 2016-10-08
  • Invited
• [Presentation] がん患者における免疫病態の最新知見とがん治療への応用 (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第44回日本臨床免疫学会
  • Place of Presentation: 京王プラザホテル（東京都・新宿区）
  • Year and Date: 2016-09-08 – 2016-09-10
  • Invited
• [Presentation] Regulatory T cells as a target of cancer immunotherapy, (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第14回日本臨床腫瘍学会
  • Place of Presentation: 神戸国際展示場（兵庫県・神戸市)
  • Year and Date: 2016-07-28 – 2016-07-30
  • Invited
• [Presentation] がん免疫療法でのバイオマーカーとしての免疫抑制細胞 (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第20回日本がん免疫学会
  • Place of Presentation: 大阪国際交流センター（大阪府・大阪市)
  • Year and Date: 2016-07-27 – 2016-07-29
  • Invited
• [Presentation] Critical Role of Regulatory T cells in Cancer Immunotherapy for Hematologic Malignancies (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: The 5th JCA-AACR Special Joint Conference
  • Place of Presentation: 東京ベイ舞浜ホテル（千葉県・浦安市)
  • Year and Date: 2016-07-13 – 2016-07-15
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] がん免疫療法で誘導される免疫応答と免疫抑制の関連 (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 第20回日本がん分子標的治療学会
  • Place of Presentation: 別府国際コンベンションセンター（大分県・別府市)
  • Year and Date: 2016-05-30 – 2016-06-01
  • Invited
• [Presentation] Cell-depleting anti-CCR4 mAb therapy (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: The 7th JSH International Symposium
  • Place of Presentation: 淡路夢舞台国際会議場（兵庫県・淡路市)
  • Year and Date: 2016-05-13 – 2016-05-14
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Presentation] Cancer Immunotherapy (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Organizer: 5th Japan Taiwan Oncology Phase I Trail Conference
  • Place of Presentation: Evergreen International Convention Center, Taipei,Taiwan
  • Year and Date: 2016-04-30 – 2016-04-30
  • Int'l Joint Research / Invited
• [Book] がん免疫療法ハンドブック (2016)
  • Author(s): 西川博嘉
  • Total Pages: 223
  • Publisher: メディカルレビュー社
• [Remarks] 名古屋大学大学院医学系研究科ホームページ
  • URL: https://www.med.nagoya-u.ac.jp/medical_J/laboratory/basic-med/micro-immunology/immunology/