2016 Fiscal Year Research-status Report
アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成とケタミンの有用性の検討
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16K15565
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
井手 聡一郎 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (30389118)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | 医療・福祉 / 神経科学 / 生理活性 / 脳・神経 / 薬理学 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
アルコール依存症とうつ病は合併頻度が高く、このような合併例では既存の抗うつ薬の治療効果が低いことが知られており、合併患者における発症メカニズム解明と治療法の開発が求められている。しかしながら、アルコール依存併発の難治性うつ病に関する研究は少なく、特に動物モデルを用いた研究は殆ど行われていない。また、近年、難治性うつ病の治療薬としてNMDA受容体チャネルを主要標的とするケタミンが注目されている。さらに、研究代表者らは、ケタミンによる運動量亢進がNMDA受容体チャネルGluN2Dサブユニットの遺伝子欠損マウスでは消失していることを見出している。本研究では、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウスを作成し、モデルマウスを用いた行動薬理学的解析によりケタミンの有効性を評価するとともに、遺伝子欠損マウスを用いてケタミンの抗うつ効果発現におけるNMDA受容体チャネルGluN2Dサブユニットの役割を明らかにすることを目的とする。本年度は、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成を試み、処置アルコールの濃度・期間を検討し、1ヶ月未満のアルコール処置ではうつ病の難治化が引き起こされにくいことが示された。また、GluN2Dの遺伝子欠損マウスを用いて、既存の抗うつ薬（フルオキセチン）とケタミンの抗うつ作用の変化を尾懸垂試験により解析し、ラセミ体のケタミン処置による抗うつ作用発現へのGluN2Dの関与は少ないものの、光学異性体ケタミンでは、R体とS体で関与が異なることを示す結果を得つつある。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス作成に関しては、確立はしていないものの、アルコール処置濃度や期間に目途が立ってきており、おおむね順調である。また、GluN2D欠損マウスを用いた解析においては、ラセミ体ケタミンのみならず光学異性体を含めた解析も研究計画を前倒しにして始めており、全体として研究の進捗状況はおおむね順調であると評価できる。
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| Strategy for Future Research Activity |
尾懸垂試験法の結果を基準として、抑うつレベルが高い条件を見出していき、アルコール依存併発の難治性うつ病モデルマウス候補を見出す。さらに、得られたモデルマウスにおける既存の抗うつ薬（三環系抗うつ薬ならびにSSRI）の抗うつ作用の変化を、尾懸垂試験により解析し、抗うつ薬投与にて抑うつ様行動が改善しないモデルを、難治性うつ病モデルマウスとして確立する。さらに、モデルマウスにおけるケタミンの抗うつ効果に関して検討を行うことで、その有用性を検討する。また、GluN2D欠損マウスを用いたモデルマウス作成を行うことで、アルコール依存併発の難治性うつ病におけるGluN2Dの役割を明らかにする。
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| Causes of Carryover |
2016年度に得られた研究成果を2017年4月のアジア神経精神薬理学会で報告するので、発表準備費、参加登録費、旅費、宿泊費、学会での助言に基づく追加実験の費用などが必要となったため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
翌年度分として請求した助成金800,000円と繰り越した額607,752円の計1,407,752円は、試薬などの物品費367,752円、学会出張旅費840,000円、英文校閲、学会年会費などとして200,000円を使用する予定である。
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[Journal Article] Loss of GluN2D subunit results in social recognition deficit, social stress, 5-HT2C receptor dysfunction, and anhedonia in mice.2017
Author(s)
Yamamoto H, Kamegaya E, Hagino Y, Takamatsu Y, Sawada W, Matsuzawa M, Ide S, Yamamoto T, Mishina M, Ikeda K
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Journal Title
Neuropharmacology
Volume: 112(Pt A)
Pages: 188-197
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Associations between polymorphisms close to the cAMP responsive element binding protein 1 (CREB1) gene and the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and fentanyl sensitivity.2017
Author(s)
Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
Organizer
5th Congress of Asian College of Neuropsychopharmacology (AsCNP 2017)
Int'l Joint Research
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[Presentation] Genome-wide association study identifies candidate loci associated with postoperative fentanyl requirements after laparoscopic-assisted colectomy.2016
Author(s)
Nishizawa D, Mieda T, Nakagawa H, Tsujita M, Imanishi H, Terao K, Yoshikawa H, Itoh K, Amano K, Tashiro J, Ishii T, Ariyama J, Yamaguchi S, Kasai S, Hasegawa J, Ikeda K, Kitamura A, Hayashida M
Organizer
30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-07-05
Int'l Joint Research
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[Presentation] Association between the rs7583431single-nucleotide polymorphism close to the activating transcription factor 2 (ATF2) gene and the analgesic effect of fentanyl in the preoperative cold pressor-induced pain test.2016
Author(s)
Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
Organizer
30th CINP World Congress of Neuropsychopharmacology
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-07-05
Int'l Joint Research
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[Presentation] SCN9A遺伝子の一塩基多型rs6746030のマイナーアレル保有者に対する術後鎮痛法の、相関研究および電気生理学的研究に基づく検討.2016
Author(s)
天野功二郎, 堀下貴文, 西澤大輔, 三枝勉, 辻田美紀, 長島誠, 加藤良二, 長谷川準子, 北村晶, 川崎貴士, 林田眞和, 池田和隆
Organizer
第46回日本神経精神薬理学会年会(JSNP)
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-07-03
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[Presentation] Activating transcription factor 2(ATF2)遺伝子近傍の遺伝子多型rs7583431と冷水誘発疼痛試験におけるフェンタニルの鎮痛効果との関連.2016
Author(s)
青木謙典, 西澤大輔, 吉田香織, 長谷川準子, 笠井慎也, 髙橋香央里, 髙北義彦, 一戸達也, 林田眞和, 福田謙一, 池田和隆
Organizer
第46回日本神経精神薬理学会年会(JSNP)
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-07-03
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[Presentation] ゲノムワイド関連解析（GWAS）による腹腔鏡補助下大腸切除術後フェンタニル必要量に影響する遺伝子多型の同定.2016
Author(s)
西澤大輔, 三枝勉, 中川秀之, 辻田美紀, 今西宏和, 寺尾和久, 吉川博昭, 伊藤一志, 天野功二郎, 田代浄, 石井利昌, 有山淳, 山口茂樹, 笠井慎也, 長谷川準子, 中山京子, 江畑裕子, 池田和隆, 北村晶, 林田眞和
Organizer
第46回日本神経精神薬理学会年会(JSNP)
Place of Presentation
Seoul, Korea
Year and Date
2016-07-02
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[Presentation] Association between UGT2B7 gene polymorphisms and fentanyl sensitivity in patients undergoing orthognathic surgery.2016
Author(s)
Muraoka W, Saisu H, Sato H, Usuda S, Inoue M, Ochiai S, Nishizawa D, Hasegawa J, Kasai S, Nakagawa T, Wajima K, Fukuda K, Ikeda K
Organizer
American Academy of Orofacial Pain
Place of Presentation
Lake Buena Vista, USA
Year and Date
2016-04-15 – 2016-04-16
Int'l Joint Research
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