2016 Fiscal Year Research-status Report
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16K15573
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| Research Institution | University of Tsukuba |
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Principal Investigator |
坪井 康次 筑波大学, 医学医療系, 教授 (90188615)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
梨井 康 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 移植免疫研究室, 室長 (60321890)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 照射線治療 / 免疫原性細胞死 / 樹状細胞 / 抗PD-1抗体 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
放射線照射により腫瘍細胞は細胞死に伴い腫瘍特異抗原とともに“Danger signal”を放出し、樹状細胞（DC）を活性化する。抗原を取り込んだDCはT細胞を活性化および増殖しようとするが、腫瘍細胞上のPD-L1リガンドはT細胞のPD1受容体に結合し、T細胞の増殖を阻害することが知られている。
本年度は、マウス大腿皮下メラノーマモデルを対象として、局所的X線照射後に、骨髄由来DC（BM-DC）と抗PD-1抗体を併用することで腫瘍免疫反応が増強されるかどうかを検討した。
C57BL/6マウスの大腿骨および脛骨から採取した骨髄細胞（BMC）をGM-CSFおよびIL-4を用いて培養しBM-DCに分化させた。 C57BL/6マウスの大腿皮下に同系であるB16メラノーマ細胞を移植し、接種から5日後にX線（8 Gy）を照射した。照射後、１、３、５、７日にBM-DCを局所投与し、同様に、照射後１、３、５日抗PD-1抗体を腹腔内注射した。 腫瘍のサイズは週2回モニターした。
その結果、まずin vitroの検討では。骨髄から誘導したBM-DCは抗原を組み込み、T細胞をプライミングして増殖されることが確認された。次に上記マウスモデルを用いた in vivoの実験では、X線照射（8 Gy）、BM-DC投与、抗PD1抗体投与の3療法の併用により、各治療の単独または２つの組み合わせと比較して、腫瘍増殖は有意に遅延され、生存期間も有意に延長した。以上から、これら３療法を組み合わせることにより腫瘍特異的免疫反応が増強されることが示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
まず、これまでに骨髄から誘導したDC（BM-DC）が、T細胞をプライミングして増殖させる事を確認できた。さらにX線照射、BM-DC投与、抗PD1抗体投与の3療法の併用により、当初の予測以上にマウスの生存期間を延長する結果が得られた。現在は同じマウスモデルを用いて転移モデルを作製し、同様の治療を行なって転移腫瘍に対するアブスコパル効果を検討している。また、マウスiPS細胞を用いてDC（iPS-DC）の誘導も何度か試みており、ほぼ当初の予定通りか、やや計画を上回っている状況である。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、マウスiPS細胞を骨髄細胞に分化させたストックを用いてDC（iPS-DC）への分化誘導を行い、その機能的評価を行う。さらに、前年度と同様のマウスモデルを用いて、陽子線照射、iPS-DC投与、抗PD1抗体投与の3療法の併用の有効性を明らかにし、昨年度のX線照射、BM-DC投与、抗PD1抗体投与の3療法の結果と比較してその有用性を検討する。
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| Causes of Carryover |
試薬等消耗品の金額の縮減に努めた結果、残額が発生したため。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
iPS細胞の培養用の培地とサイトカイン購入の一部に当てる。
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Research Products
(15 results)
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[Journal Article] A comparative study of dose distribution of PBT, 3D-CRT and IMRT for pediatric brain tumors.2017
Author(s)
Takizawa D, Mizumoto M, Yamamoto T, Oshiro Y, Fukushima H, Fukushima T, Terunuma T, Okumura T, Tsuboi K, Sakurai H.
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Journal Title
Radiat Oncol.
Volume: 12(1)
Pages: 2-7
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] Long-term outcomes of proton beam therapy in patients with previously untreated hepatocellular carcinoma.2016
Author(s)
Fukuda K, Okumura T, Abei M, Fukumitsu N, Ishige K, Mizumoto M, Hasegawa N, Numajiri H, Ohnishi K, Ishikawa H, Tsuboi K, Sakurai H, Hyodo I.
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Journal Title
Cancer Sci.
Volume: 108
Pages: 497-503
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A prospective, multicentre, single-arm clinical trial of bevacizumab for patients with surgically untreatable, symptomatic brain radiation necrosis.2016
Author(s)
Furuse M, Nonoguchi N, Kuroiwa T, Miyamoto S, Arakawa Y, Shinoda J, Miwa K, Iuchi T, Tsuboi K, Houkin K, Terasaka S, Tabei Y, Nakamura H, Nagane M, Sugiyama K, Terasaki M, Abe T, Narita Y, Saito N, Mukasa A, Ogasawara K, Beppu T, Kumabe T, Nariai T, Tsuyuguchi N, Nakatani E, Kurisu S, Nakagawa Y, Miyatake SI.
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Journal Title
Neurooncol Pract.
Volume: 3
Pages: 272-280
DOI
Peer Reviewed / Acknowledgement Compliant
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