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2016 Fiscal Year Research-status Report

大腸癌細胞クラスター形成機構の解明と新規抗癌転移治療法への応用

Research Project

Project/Area Number 16K15598
Research InstitutionJuntendo University

Principal Investigator

五藤 倫敏  順天堂大学, 医学部, 准教授 (50445532)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 小見山 博光  順天堂大学, 医学部, 非常勤講師 (30348982)
折茂 彰  順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 准教授 (70275866)
Project Period (FY) 2016-04-01 – 2019-03-31
Keywords大腸癌 / 癌細胞クラスター / EMT(上皮間葉移行) / 浸潤・転移 / E-cadherin / tumor organoid
Outline of Annual Research Achievements

癌の浸潤・形成過程は癌医学上重要な問題であるが,いまだ未解明な面が大きい.とくに癌上皮細胞がepithelial-mesenchymal transition(EMT:上皮間葉移行)を介して単一細胞化し浸潤・転移能を獲得する(EMT仮説),あるいは癌細胞が細胞-細胞接着能を有した細胞集団(クラスター)を形成し浸潤・転移形成に寄与する,という2つの仮説をめぐりいまも論争が続いている.現在,EMT仮説が優勢であり認識度が高いものの,患者癌組織でのEMTの進行過程や程度には疑問も持たれている.一方,単一の癌細胞がEMTを介し転移形成能を持つという直接的証拠はない.
研究代表者らはEMTを生じた単一細胞ではなく,むしろクラスター形成した癌細胞が浸潤・転移形成の要因として重要との仮説を立て,クラスター形成阻害の治療への応用を目指し本研究に着手した.
代表者らは,まず外科的に切除された患者大腸癌組織を使用したpatient-derived tumor xenograft (PDX)モデルを樹立した.これを用い癌細胞の性質を解析し,癌細胞クラスターが血中に浸潤し転移巣形成に寄与していることを明らかにした.
本研究はこれまで治療標的として認識度が低かった「癌細胞クラスターの形成阻害」から転移抑制法の開発を目指す独創性の高いものであり,この成果は基礎から臨床への架け橋となるものである.

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

合計13例の患者大腸癌組織をNOGマウスに移植しPDXモデルを作製した。
その内少なくとも4例で、E-cadherin陽性の血中循環癌細胞クラスターの形成が確認された。また3例の患者大腸癌組織よりin vitro organoid培養を施行しNOGマウスに同所移植したところ、同様にE-cadherin陽性の血中循環癌細胞クラスターの形成が確認された。

Strategy for Future Research Activity

大腸癌organoids培養系を用いて、high through-put screening を計画している。3X102 大腸癌organoidsを96 well plate にMatrigelコート上にまき、化合物ライブラリ―を添加して、organoids形成の過程を生細胞イメージングシステムIncuCyte™ZOOMを用いてモニターする予定である。効率的なスクリーニングを目指し、現在、安定して大腸癌organoids培養系の確立の為の条件検討を行っている。

Causes of Carryover

上記の患者大腸癌検体の移植後のマウスにおける癌増殖の遅延や、血中循環癌細胞が非常に低頻度に検出されることにより、必要な免疫組織染色等の実験量が予想より増えため、時間を要した。使用予定のマウスの購入が先送りになった。

Expenditure Plan for Carryover Budget

マウスの購入に加えて、大腸癌organoids培養に必要なサイトカインや化合物の購入を予定している。

  • Research Products

    (6 results)

All 2016 Other

All Journal Article (3 results) (of which Peer Reviewed: 2 results,  Open Access: 1 results) Presentation (2 results) Remarks (1 results)

  • [Journal Article] Combination of glycopyrronium and indacaterol suppressed carbachol-induced fibrotic responses in lung fibroblasts.2016

    • Author(s)
      Namba Y, Togo S, Traf M, Kadoya K, Nagahama K Y. Taka H,Kaga N,Orimo A,Liu X,Takahashi K.
    • Journal Title

      Respiratory Research

      Volume: 18(1) Pages: 1-13

    • DOI

      10.1186/s12931-017-0529-6

  • [Journal Article] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer.2016

    • Author(s)
      Astrid E-E, Bartoschek M, Gialeli C, Okroj M, Owen S, Jirström K, Orimo A, Jiang W G, Pietras K, Blom A M.
    • Journal Title

      Oncotarget

      Volume: Advance Publication Pages: 1-14

    • DOI

      10.18632/oncotarget.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Complement inhibitor CSMD1 acts as tumor suppressor in human breast cancer.2016

    • Author(s)
      Chrysostomi Gialeli, Astrid Escudero-Esparza, Michael Bartoschek, Matthias Mörgelin, Petter Storm, Marcin Okroj, Sioned Owen, Karin Jirström, Akira Orimo, Wen G. Jiang, Kristian Pietras, Anna M. Blom
    • Journal Title

      Immunobiology

      Volume: 221(10) Pages: 1155

    • DOI

      10.1016/j.imbio.2016.06.072

    • Peer Reviewed
  • [Presentation] CAFsは細胞接着能を亢進することにより乳がん細胞の転移を促進する2016

    • Author(s)
      折茂彰・Wali Nadila, 伊藤恭彦,日野興夫,竹田和由,浜田道昭,松村優子
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Presentation] Multicellular tumor clusters seed metastases in colon patientderived tumor xenografts2016

    • Author(s)
      Okubo S, Mizukoshi K, Okazawa Y, Haeno H, Komiyama H, Saeki H, Ito Y, Gotou M Watanabe S,Hino O, Sakamoto K, Orimo A
    • Organizer
      第75回日本癌学会学術総会
    • Place of Presentation
      横浜
    • Year and Date
      2016-10-06 – 2016-10-08
  • [Remarks] 順天堂大学大学院 下部消化管外科学

    • URL

      https://www.juntendo.ac.jp/graduate/laboratory/labo/kabusyoukakan/

URL: 

Published: 2018-01-16  

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