2017 Fiscal Year Research-status Report
核内IKKβを介した肝線維化と肝がん発症の制御機構
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16K18419
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| Research Institution | Hiroshima Jogakuin University |
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Principal Investigator |
土谷 佳弘 広島女学院大学, 人間生活学部, 准教授 (90611301)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | HCC / DEN / HNF4 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肝細胞がん(HCC)の発生は慢性炎症と密接に関連する。肝炎ウイルスの感染や、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)などによる慢性炎
症により肝線維化が進行し、肝硬変の病態を介して最終的にHCCに至る。しかし、どのような分子機構を介して肝細胞がんが発生するのかは未解明であり、このためにHCCの発生を防止する方法はおろか、肝硬変に対する治療戦略も確立していない。
炎症で重要な役割を果たすIκBキナーゼβ(IKKβ)遺伝子を改変することにより、出生直後から肝細胞死が誘導されて、慢性炎症による肝線維化（肝硬変）の病態を呈するマウスを樹立することに成功した。興味深いことに、IKKβ遺伝子を肝細胞特異的に欠損したマウスではDENによる化学発がんが亢進するのに対して、申請者が開発した肝細胞特異的なIKKβ遺伝子の改変マウスでは、DENによる化学発がんの亢進がほとんど見られない。この分子機構を解析したところ、慢性炎症が進行している肝臓では、TNFαやIL-1により肝細胞特異的な転写因子であるHNF4αによる遺伝子発現誘導が抑制されていることが、この発がん抑制の原因であることを見いだした。興味深いことに、遺伝子発現の抑制はHNF4αの活性阻害に起因するものではなく、炎症に伴うエピジェネティクスな変化によるクロマチン構造の改変が関与している可能性が見いだされた。さらに四塩化炭素投与による肝炎誘導モデル実験により、HNF4αによる遺伝子発現誘導が抑制されることが判明した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
一部の遺伝子改変トランスジェニックマウスの準備が遅延したため肝発がん発症の解析に遅れが生じている。IKK遺伝子改変トランスジェニックマウスを用いた化学誘導肝発がんの解析において、一部のマウスで肝発がんの発症が現段階で認めておらず当該年度の実験に必要となるすべてのマウスを確保することができなかった。
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| Strategy for Future Research Activity |
肝細胞特異的なIKKβ遺伝子の改変マウスと四塩化炭素投与による肝炎誘導モデル実験を通して、HNF4αの遺伝子発現変化とクロマチン構造のエピジェネティク改変を解析する。さらに肝細胞特異的な薬物代謝で重要なp450 遺伝子の発現制御機構が肝炎・肝線維化からHCC や肝不全の発生に至る過程でどのように変化するのかを解析する。具体的にはそれぞれのマウスにおける肝臓の遺伝子発現やエピジェネティクス修飾を、RNA シークエンス、Chip シークエンス、などの手法により解析し、ヒストンやDNA のメチル化やアセチル化などの修飾を網羅的に解析する。これらの解析を統合することにより、炎症に伴うシグナル伝達系がどのようにエピジェネティクス制御と連関してHNF4α 活性抑制を誘導するのかを解明する。
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| Causes of Carryover |
一部の遺伝子改変トランスジェニックマウスの準備が遅延したため肝発がん発症の解析に遅れが生じている。IKK遺伝子改変トランスジェニックマウスを用いた化学誘導肝発がんの解析において、一部のマウスで肝発がんの発症が現段階で認めておらず当該年度の実験に必要となるすべてのマウスを確保することができなかった。
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