抗HIV薬ドルテグラビルのTDM実臨床応用に向けた薬物動態解析

2016 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K18938
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 津田 真弘 京都大学, 薬学研究科, 特定講師 (10726813)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: 抗HIV薬 / TDM / 薬物動態 / 個別化医療 / エイズ / LC/MS/MS / アドヒアランス / トランスポータ

Outline of Annual Research Achievements

HIV感染患者において抗HIV薬は一生飲み続けなければならない薬剤である。しかし、副作用の発現などにより、服薬アドヒアランス（患者が主体的に治療に取り組み、薬を服用すること）が低下し、適切な血中濃度が維持できなくなり、HIVに耐性が獲得され、治療継続が困難となる例も多い。よって、服薬アドヒアランスの確認および適切な血中濃度維持のため、抗HIV薬のTDM（Therapeutic Drug Monitoring）を確立することは重要である。本研究では、服用患者数の多いドルテグラビルを対象薬とし、実臨床での血中濃度モニタリングによるTDMの確立に向けて、ドルテグラビルの薬物動態学的特徴を明らかにすることを目的とする。初年度は、LC/MS/MSを用いたドルテグラビル血中濃度測定系の確立およびドルテグラビル服用患者の臨床情報の収集を行い、以下の成果を得た。
ドルテグラビルの細胞内濃度や血中濃度を測定するため、LC/MS/MSにおけるドルテグラビル測定系を構築した。ヒト血清中にドルテグラビルを種々濃度で添加したスパイク検体を繰り返し測定することによって本測定系の真度、精度などを確認し、定量性を評価した。京都大学医学部附属病院に通院中で、ドルテグラビルを服用している患者カルテより、年齢、性別、ドルテグラビル服用量、併用薬、有害事象、腎機能や肝機能に関する検査値等、基本的な情報を収集した。
今後、培養細胞系を用いた輸送実験、ヒト血液を用いた臨床研究や薬効との相関研究を行うにあたり、有用な基礎的情報となるものと考える。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

初年度の目標は、ドルテグラビルの体内動態制御因子を特定し、基礎的情報を収集することであった。LC/MS/MSを用いたドルテグラビル血中濃度測定系を確立することが出来たが、測定系の確立までに予想以上の時間がかかったこと、および次の段階である細胞実験を行うに当たり環境整備に時間を要していることなどから、予定より遅れが生じている。また、患者検体を用いる臨床試験の実施計画書は、京都大学大学院医学研究科・医学部及び医学部附属病院 医の倫理委員会に提出準備中である。

Strategy for Future Research Activity

トランスポータ発現細胞を用いた輸送実験に早期に着手し、ドルテグラビルの体内動態に関与するトランスポータを同定する。同時並行でドルテグラビル使用患者の血液検体を用いる臨床試験の実施計画書を、京都大学大学院医学研究科・医学部及び医学部附属病院 医の倫理委員会に提出し、承認を得た上で臨床研究に着手する。

Causes of Carryover

本年度着手予定であった細胞を用いた実験などにかかる経費を次年度に繰り越したため。

Expenditure Plan for Carryover Budget

ドルテグラビル原末並びに測定に必要な試薬類購入費、細胞培養関連経費、消耗品購入費として昨年度の残額を使用予定である。

Research Products

• [Journal Article] Time-Dependent Structural Alteration of Rituximab Analyzed by LC/TOF-MS after a Systemic Administration to Rats. (2017)
  • Author(s): Otani Y, Yonezawa A, Tsuda M, Imai S, Ikemi Y, Nakagawa S, Omura T, Nakagawa T, Yano I, Matsubara K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12 Pages: -
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0169588
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] LC/QTOF‐MSによるフィルグラスチムバイオ後続品の定性・成分分析 (2016)
  • Author(s): 松村健吾, 大谷祐基, 大村友博, 米澤淳, 津田真弘, 池見泰明, 中川俊作, 今井哲司, 中川貴之, 矢野育子, 吉貴達寛, 松原和夫
  • Journal Title: 医療薬学 Volume: 42 Pages: 613-619
  • Peer Reviewed
• [Presentation] LC/TOF-MSを用いた生体内におけるリツキシマブの構造変化の評価 (2017)
  • Author(s): 大谷祐基, 米澤淳, 津田真弘, 池見泰明, 今井哲司, 大村友博, 中川俊作, 中川貴之, 松原和夫
  • Organizer: 第1回京都生体質量分析研究会シンポジウム
  • Place of Presentation: 芝蘭会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2017-02-07
• [Presentation] アファチニブ治療における治療継続と有害反応重篤化回避に対する継続的介入の重要性 (2016)
  • Author(s): 山嶋仁実, 寺尾真琴, 池見泰明, 津田真弘, 今井哲司, 永井宏樹, 松原和夫
  • Organizer: 第26回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-19
• [Presentation] Assessment of structural alterations of Rituximab in vivo and correlation with ADCC and CDC activities (2016)
  • Author(s): 大谷祐基, 米澤淳, 今井哲司, 津田真弘, 池見泰明, 大村友博, 中川俊作, 中川貴之, 松原和夫
  • Organizer: 第26回日本医療薬学会年会
  • Place of Presentation: 京都国際会館（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-09-17 – 2016-09-19
• [Presentation] 「医薬品開発プロジェクト演習Ⅱ」の開講とその評価 ～製薬会社の臨床開発職を体験する～ (2016)
  • Author(s): 津田真弘, 山下富義, 大澤史宜, 角山香織, 栄田敏之, 佐治英郎, 高倉喜信, 中山和久
  • Organizer: 第1回日本薬学教育学会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-08-27 – 2016-08-28
• [Presentation] フィジカルアセスメント実習の改善に向けた学生の理解度およびニーズの分析 (2016)
  • Author(s): 角山香織, 津田真弘, 糀谷康子, 山下富義
  • Organizer: 第1回日本薬学教育学会
  • Place of Presentation: 京都薬科大学（京都府京都市）
  • Year and Date: 2016-08-27 – 2016-08-28
• [Presentation] 生体肝移植術後のタクロリムス静脈内投与から経口投与への切り替え換算量に関する検討 (2016)
  • Author(s): 都築徹教, 矢野育子, 中川俊作, 杉本充弘, 佐藤裕紀, 津田真弘, 上杉美和, 岡島英明, 海道利実, 上本伸二, 松原和夫
  • Organizer: 第33回日本TDM学会・学術大会
  • Place of Presentation: 栃木県総合文化センター（栃木県宇都宮市）
  • Year and Date: 2016-05-28 – 2016-05-29