2017 Fiscal Year Annual Research Report
Role of polycomb histone methyltransferase EZH1 in hematologic malignances
| Project/Area Number |
16K19565
|
|---|
| Research Institution | Chiba University |
|---|
Principal Investigator |
青山 和正 千葉大学, 大学院医学研究院, 特任助教 (50734266)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2018-03-31
|
| Keywords | エピジェネティック制御 / 癌 / 造血器腫瘍 / 遺伝子発現制御 / ポリコーム |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
ヒストンメチル基転移酵素である Ezh1/2 は、ポリコーム群複合体 2 (PRC2) の酵素サブユニットとして、ヒストンH3 リジン 27 のトリメチル化 (H3K27me3) を触媒し、転写を抑制する。Ezh2は骨髄異形成症候群 (MDS, 10%), 骨髄増殖性腫瘍 (MPN, 3-13%), MDS/MPN (13%)で機能喪失型変異が報告されており、がん抑制遺伝子として機能しうると考えらている。
平成28年度は、骨髄移植により造血細胞特異的なEzh1,2欠損を行い MDS モデルマウスを作成した。ChIP-seq を用いて、造血幹前駆細胞のH3K27me3をプロファイルして、造血幹細胞、および、MDS幹細胞の維持に必須なPRC2 標的遺伝子群（corePRC2 標的遺伝子群）をリストアップした。
平成29年度は、以上の結果をヒトに応用するため、ヒト EZH2 機能喪失型 MDS 患者由来細胞株 SKM-1 を用意した。SKM-1 細胞は、EZH2 不活性型 Y641C 変異を有するとともにEZH2の発現レベルの低下が認められる。我々の以前の研究成果から、SKM-1 細胞における EZH1 ノックダウンは、グローバルな H3K27me3 の低下とともに細胞増殖を抑制したため、EZH1 がヒト EZH2 機能喪失型造血疾患において癌遺伝子としての機能を有することが示されていた。ここではEZH1,2阻害剤UNC1999により、SKM-1細胞における残存したPRC2の活性を阻害した。UNC1999処理は、SKM-1の残存H3K27me3をグローバルに低下させ、細胞増殖を抑制した。また、興味深いことに、ChIP-seq を用いたエピゲノム解析により、SKM-1細胞において残存H3K27me3にマークされた遺伝子群は、昨年度同定したマウスモデル（Ezh1+/-Ezh2-/-）におけるcorePRC2標的遺伝子群と大きくオーバーラップした。
以上の結果から、corePRC2標的遺伝子は、EZH2 機能喪失型造血疾患の有望な治療標的と考えられた。
|
-
[Journal Article] Internal deletion of BCOR reveals a tumor suppressor function for BCOR in T lymphocyte malignancies.2017
Author(s)
Tanaka T*, Nakajima-Takagi Y*, Aoyama K* ( *Co-first authors), Tara S, Oshima M, Saraya A, Koide S, Si S, Manabe I, Sanada M, Nakayama M, Masuko M, Sone H, Koseki H, Iwama A.
-
Journal Title
J. Exp. Med.
Volume: 214(10)
Pages: 2901-2913
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Hmga2 collaborates with JAK2V617F in the development of myeloproliferative neoplasms.2017
Author(s)
Ueda K, Ikeda K, Ikezoe T, Harada-Shirado K, Ogawa K, Hashimoto Y, Sano T, Ohkawara H, Kimura S, Shichishima-Nakamura A, Nakamura Y, Shikama Y, Mori T, Mason PJ, Bessler M, Morishita S, Komatsu N, Shide K, Shimoda K, Koide S, Aoyama K, Oshima M, Iwama A, Takeishi Y.
-
Journal Title
Blood Adv.
Volume: 1(15)
Pages: 1001-1015
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] c-Abl-mediated tyrosine phosphorylation of JunB is required for Adriamycin-induced expression of p21.2017
Author(s)
Kuki K, Yamaguchi N, Iwasawa S, Takakura Y, Aoyama K, Yuki R, Nakayama Y, Kuga T, Hashimoto Y, Tomonaga T, Yamaguchi N.
-
Journal Title
Biochem. Biophys. Res. Commun.
Volume: 490(3)
Pages: 1045-1051
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Dual Inhibition of EZH2 and EZH1 Sensitizes PRC2-Dependent Tumors to Proteasome Inhibition.2017
Author(s)
Rizq O, Mimura N, Oshima M, Saraya A, Koide S, Kato Y, Aoyama K, Nakajima-Takagi Y, Wang C, Chiba T, Ma A, Jin J, Iseki T, Nakaseko C, Iwama A
-
Journal Title
Clin. Cancer Res.
Volume: 23(16)
Pages: 4817-4830
DOI
Peer Reviewed
-
[Presentation] Profiling of the critical targets of polycomb repressive complex 2 in the maintenance of myelodysplastic syndrome stem cells2018
Author(s)
Kazumasa Aoyama, Emi Suzuki, Motohiko Oshima, Makiko Mochizuki-Kashio1, Shuhei Koide1, Yuko Kato, Yaeko Nakajima-Takagi, Goro Sashida, Atsushi Iwama
Organizer
Keystone Syposia, Cancer Epigenetics: New Mechanisms, New Therapies (B4)
Int'l Joint Research
-
