2016 Fiscal Year Research-status Report
モデルマウスを用いたIgG4関連疾患における線維化・硬化病態の解明と治療法の確立
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16K19597
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| Research Institution | Kanazawa University |
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Principal Investigator |
水島 伊知郎 金沢大学, 附属病院, 特任助教 (50645124)
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| Project Period (FY) |
2016-04-01 – 2019-03-31
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| Keywords | IgG4関連疾患 / 線維化 / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
我々は、IgG4関連疾患における臓器機能障害や臓器萎縮に、その特異な線維化・硬化病態の進展が深く関わっていることを報告した。本研究では、この線維化・硬化病態について、ヒトIgG4関連疾患組織検体や、Th2優位の免疫反応とリンパ増殖性疾患を起こしIgG4関連疾患モデルマウスであるLAT Y136F変異マウスを用いて、①各臓器病変における線維化・硬化の進展機序の解明、②各種治療薬の線維化・硬化抑制作用、また適切な治療時期の解明のための基礎的な知見を得ることを本研究の目的とした。
本年度は、線維化・硬化病巣に存在するコラーゲンのタイプについて本疾患の剖検腎標本を用いて解析し、腎皮質のいわゆる花筵状線維化といわれる線維化・硬化病変においては基質型コラーゲンであるⅣ・Ⅵ型コラーゲンが優位に沈着し、血管周囲病変における線維化・硬化病変においては線維性コラーゲンであるⅠ型・Ⅲ型コラーゲンが優位であること、また腎皮質においても線維化・硬化の進展に伴いⅠ型・Ⅲ型コラーゲンの沈着が増加してくることを見出した。一方、本疾患の線維化・硬化病態に重要な役割を果たしていると考えられるTGF-β1について、ヒト検体を用いた免疫染色にて、その発現と線維化の進行度との関連、また発現細胞の同定を試みたが、陽性細胞は想定以上に稀少であり、また非特異的な核の染色像がみられ、染色条件の調整や抗体クローンの変更を行い検討を継続している。また、LAT Y136F変異マウスについては、週齢を重ねるにつれて膵臓、唾液腺、腎臓の臓器病変において線維化スコア(none, 0; mild, 1; moderate, 2; severe, 3で評価)が上昇してくることが確認できた。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
3: Progress in research has been slightly delayed.
Reason
28年度は、ヒトIgG4関連疾患病変、LAT Y136F変異マウス病変において線維化・硬化と、細胞外基質、サイトカインとの関連を明らかにすることを目標としていた。ヒト病変において細胞外基質であるコラーゲンのタイプが線維化・硬化の進展度と関連して変化することや、病変の局在により差異がみられることを見出した。サイトカインと線維化・硬化との関連の検討にとりかかっているが、後者の関連の解明には至っていない。LAT Y136F変異マウスにおいて週齢を重ねることによる病変の線維化進展を見出したが、細胞外基質、サイトカインなどの病態の変遷との関連について解明には至らなかった。しかしながら、現在LAT Y136F変異マウスの臓器病変標本を蓄積し検討可能な状態となっており、大きな遅れとは考えていないため、達成度をやや遅れているとした。
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| Strategy for Future Research Activity |
29年度は、ヒトIgG4関連疾患病変において、引き続き線維化・硬化と、サイトカインとの関連についての検討を進め、またケモカインとの関連やこれらの因子の産生細胞についても免疫染色法やRT-PCR法を用いて評価する。また、ヒト病変において関連が認められた分子・細胞について、LAT Y136F変異マウス臓器病変においても免疫染色法やRT-PCR法を用いて経時的な線維化・硬化の進展との関連を解析する。
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| Causes of Carryover |
平成28年度中の試薬等の購入には使用が難しい程度の少額が残ったため、次年度使用額となった。
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| Expenditure Plan for Carryover Budget |
29年度は、組織染色用抗体および試薬の購入費として次年度使用額の3,164円を使用する予定である。
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[Journal Article] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease: a retrospective multicenter study.2016
Author(s)
Mizushima I, Yamamoto M, Inoue D, Nishi S, Taniguchi Y, Ubara Y, Matsui S, Yasuno T, Nakashima H, Takahashi H, Yamada K, Nomura H, Yamagishi M, Saito T, Kawano M.
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Journal Title
Arthritis Research & Therapy
Volume: 18(1)
Pages: 273
Peer Reviewed / Open Access / Acknowledgement Compliant
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[Journal Article] A condition closely mimicking IgG4-related disease despite the absence of serum IgG4 elevation and IgG4-positive plasma cell infiltration.2016
Author(s)
Hara S, Kawano M, Mizushima I, Yamada K, Fujita K, Harada K, Matsumura M, Yamagishi M, Sato Y, Yamaguchi Y, Nakanuma Y, Nagata M.
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Journal Title
Modern Rheumatology
Volume: 26(5)
Pages: 784-789
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Factors related to renal cortical atrophy development after glucocorticoid therapy in IgG4-related kidney disease2017
Author(s)
Ichiro Mizushima, Motohisa Yamamoto, Dai Inoue, Shinichi Nishi, Yoshinori Taniguchi, Yoshifumi Ubara, Shoko Matsui, Tetsuhiko Yasuno, Hitoshi Nakashima, Hiroki Takahashi, Kazunori Yamada, Hideki Nomura, Masakazu Yamagishi, Takao Saito, and Mitsuhiro Kawano
Organizer
The 3rd International Symposium on IgG4- Related Disease
Place of Presentation
Hawaii, USA
Year and Date
2017-02-15 – 2017-02-18
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical and Laboratory Features of IgG4-Related Retroperitoneal Fibrosis/Periarteritis in Japan: Retrospective Multicenter Study of 99 Cases2016
Author(s)
Ichiro Mizushima, Satomi Kasashima, Motohisa Yamamoto, Takako Saeki, Kazunori Yamada, Dai Inoue, Fuminori Kasashima, Yasushi Matsumoto, Eisuke Amiya, Kenji Notohara, Yasuharu Sato, Yoh Zen, Shigeyuki Kawa, Mitsuhiro Kawano, Nobukazu Ishizaka
Organizer
ACR 2016
Place of Presentation
Washington, DC, USA
Year and Date
2016-11-11 – 2016-11-16
Int'l Joint Research
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