Functional analysis of the cancer development from fatty acid metabolism and oxidative phosphorylation of HCC based on NAFLD/NASH

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19939
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 中川 茂樹 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (10594872)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: NAFLD / NASH / 肝細胞癌 / 癌代謝 / 脂肪肝

Outline of Annual Research Achievements

肝細胞癌の主な原因肝疾患としてC型肝炎、B型肝炎、アルコール性肝炎、非アルコール性脂肪肝（炎）[Non-alcoholic fatty liver disease:NAFLD (Non-alcoholic steatohepatitis:NASH)]が知られている。中でもNAFLD（NASH）は主に欧米で増加している疾患として知られていたが、近年本邦においてもその罹患率は増加しつつあり、NAFLD（NASH）から発生した肝細胞癌も増加している。近年、Transmembrane 6 superfamily member 2 (TM6SF2) がNAFLDからNASHへの進展を予測する因子として同定され、NAFLD（NASH）及び動脈硬化性疾患のリスクファクターとして有用であることが報告された（Nat Genet. 2014, Hepatology. 2015）。本研究ではTM6SF2のNASH-HCC発癌における役割を明らかにする事を目的とする。

我々はこれまでに、パブリックデータベースを用いた解析を行い、TM6SF2の機能解析を行ってきた。NASH肝組織のマイクロアレイデータベース（GSE49541）を用いて、TM6SF2高発現症例において発現が上昇している遺伝子セットをGSEA (Gene Set Enrichment Analysis)を用いて解析したところ、TM6SF2高発現症例において脂肪酸代謝、酸化的リン酸化、アディポジェネシス等が亢進している事が明らかとなり、TM6SF2がこれらの反応を制御している可能性が示唆された。また、肝細胞癌組織のマイクロアレイデータベースであるGSE9843、GSE16757を用いた解析においてもTM6SF2高発現症例において脂肪酸代謝、アディポジェネシス等が亢進しており、これらの代謝経路を介して肝細胞癌の悪性度に寄与している事が示唆された。

Research Products

• [Journal Article] Lysyl oxidase induces epithelial‐mesenchymal transition and predicts intrahepatic metastasis of hepatocellular carcinoma (2019)
  • Author(s): Umezaki Naoki、Nakagawa Shigeki、Yamashita Yo‐ichi、Kitano Yuki、Arima Kota、Miyata Tatsunori、Hiyoshi Yukiharu、Okabe Hirohisa、Nitta Hidetoshi、Hayashi Hiromitsu、Imai Katsunori、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • Journal Title: Cancer Science
  • DOI: 10.1111/cas.14010
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Cell type-specific pharmacological kinase inhibition for cancer chemoprevention (2018)
  • Author(s): Deshmukh M, Nakagawa S, Higashi T, Vincek A, Venkatesh A, de Galarreta MR, Koh AP, Goossens N, Hirschfield H, Bian CB, Fujiwara N, Ono A, Hoshida H, El-Abtah M, Ahmad NB, Lujambio A, Sanchez R, Fuchs BC, Poelstra K, Prakash J, Hoshida Y
  • Journal Title: Nanomedicine: Nanotechnology, Biology and Medicine Volume: 14 Pages: 317～325
  • DOI: 10.1016/j.nano.2017.11.004
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Enhancer of zeste homolog 2 (EZH2) regulates tumor angiogenesis and predicts recurrence and prognosis of intrahepatic cholangiocarcinoma (2018)
  • Author(s): Nakagawa Shigeki、Okabe Hirohisa、Ouchi Mayuko、Tokunaga Ryuma、Umezaki Naoki、Higashi Takaaki、Kaida Takatoshi、Arima Kota、Kitano Yuki、Kuroki Hideyuki、Mima Kosuke、Nitta Hidetoshi、Imai Katsunori、Hashimoto Daisuke、Yamashita Yo-ichi、Chikamoto Akira、Baba Hideo
  • Journal Title: HPB Volume: 20 Pages: 939～948
  • DOI: 10.1016/j.hpb.2018.03.018
  • Peer Reviewed
• [Presentation] A stromal liver gene signature predictive of HCC risk across all liver disease etiologies (2018)
  • Author(s): Shigeki Nakagawa, Naoki Umesaki, Takanobu Yamao Yuki Kitano, Kensuke Yamamura, Kota Arima, Tatsunori Miyata, Takayoshi Kaida, Yujin Hoshida, Katsunori Imai,Daisuke Hashimoto, Yoichi Yamashita, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • Organizer: AACR 2018
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 肝細胞癌における多中心性及び肝内転移再発予測の為のMolecular gene signatureの検討 (2018)
  • Author(s): 中川茂樹、梅崎直紀、北野雄希、今井克憲、山下洋市、近本亮、馬場秀夫
  • Organizer: 第118回日本外科学会定期学術集会
• [Presentation] Lymphocitye 25-gene signature can predict the prognosis of the patients who underwent surgery for pancreatic cancer (2018)
  • Author(s): Shigeki Nakagawa、Yo-ichi Yamashita, Hirohisa Okabe, Katsunori Imai, Hidetoshi Nitta, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • Organizer: 第30回日本肝胆膵外科学会学術集会
• [Presentation] Molecular gene signature predictibe HCC recurrence for the precision medicine of HCC patients (2018)
  • Author(s): Shigeki Nakagawa、Yo-ichi Yamashita, Naoki Umezaki, Yuki Kitano, Tatsunori Miyata, Hirohisa Okabe, Katsunori Imai, Hidetoshi Nitta, Akira Chikamoto, Hideo Baba
  • Organizer: 第73回日本消化器外科学会総会
• [Presentation] 肝細胞癌のモレキュラーサブクラスと再発、腫瘍マーカーの検討 (2018)
  • Author(s): 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、林洋光、今井克憲、近本亮、馬場秀夫
  • Organizer: 第77回日本癌学会学術総会
• [Presentation] 末梢血リンパ球数と膵癌根治切除術後再発の相関の検討 (2018)
  • Author(s): 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、林洋光、今井克憲、近本亮、馬場秀夫
  • Organizer: 第56回日本癌治療学会学術集会
• [Presentation] 肝細胞癌初回切除例におけるBALAD scoreによるMolecular Subtype予測と臨床的意義の検討 (2018)
  • Author(s): 中川茂樹、山下洋市、岡部弘尚、新田英利、今井克憲、林洋光、近本亮、石河隆敏、馬場秀夫
  • Organizer: JDDW 2018