Developments of novel treatments based on inhibiting glycolysis with PPARG agonist

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K19942
• Research Institution: Kumamoto University
• Principal Investigator: 澤山 浩 熊本大学, 医学部附属病院, 非常勤診療医師 (40594875)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: PPARG / GLUT1 / PKM2 / LDHA / シスプラチン / Glycolysis / GLUT1阻害剤

Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、PPARG agonistと糖代謝関連蛋白阻害剤を用いた新規治療法の開発である。食道癌細胞株に対してsiRNAを用いて癌特異的に上昇するGlucose transporterであるGLUT1の発現を抑制したところ、20-70％の増殖抑制効果を認めた。GLUT1高発現株TE-11のGLUT1発現を抑制すると、活性化Caspase 3、PARPの蛋白は変化せずアポトーシスは認めなかったが、細胞周期調整遺伝子において、食道癌の悪性度に関係するCDK6が低下し、p21、p27が上昇した。AKTのリン酸化は変化しなかったが、ERKの脱リン酸化を認めMAPK pathwayが不活性化した。GLUT1の発現抑制後、糖代謝関連遺伝子であるPKM2の発現低下、および抗癌剤耐性に関与するLDHAの発現低下し、GLUT1の発現抑制により解糖系亢進状態の制御されることが示唆された。またPPPAGの発現は上昇した。さらにGLUT1発現抑制によりCDDPの感受性が向上した。新規GLUT1阻害剤、HK2阻害剤を投与すると増殖抑制効果を示した。特に新規GLUT1阻害剤は低濃度（0.1nM）にて強力な抗腫瘍効果を示した。抗癌剤（CDDP）と新規GLUT1阻害剤の併用投与において相加効果を認めた。GLUT1発現抑制による食道癌細胞株に対する増殖抑制効果、抗癌剤感受性の向上、およびPPARG発現上昇が確認された。新規GLUT1阻害剤による強力な増殖抑制効果、抗癌剤との相加効果が示された。

Research Products

• [Journal Article] Total iron-binding capacity is a novel prognostic marker after curative gastrectomy for gastric cancer. (2018)
  • Author(s): Sawayama H, Iwatsuki M, Kuroda D, Toihata T, Uchihara T, Koga Y, Yagi T, Kiyozumi Y, Eto T, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Baba Y, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H
  • Journal Title: Int J Clin Oncol. Volume: Apr 9 Pages: Epub
  • DOI: 10.1007/s10147-018-1274-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Microenvironment in the pathogenesis of gastric cancer metastasis. (2018)
  • Author(s): Sawayama H, Ishimoto T, Baba H.
  • Journal Title: J Cancer Metastasis Treat Volume: 4 Pages: 10
  • DOI: 10.20517/2394-4722.2017.79
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Prognostic Factors of Salvage Esophagectomy for Residual or Recurrent Esophageal Squamous Cell Carcinoma After Definitive Chemoradiotherapy. (2018)
  • Author(s): Kiyozumi Y, Yoshida N, Ishimoto T, Yagi T, Koga Y, Uchihara T, Sawayama H, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Baba Y, Miyamoto Y, Watanabe M, Matsuyama T, Oya N, Baba H
  • Journal Title: World J Surg. Volume: Feb 8 Pages: Epub
  • DOI: 10.1007/s00268-018-4536-7
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Long Interspersed Element-1 Methylation Level as a Prognostic Biomarker in Gastrointestinal Cancers. (2018)
  • Author(s): Baba Y, Yagi T, Sawayama H, Hiyoshi Y, Ishimoto T, Iwatsuki M, Miyamoto Y, Yoshida N, Baba H.
  • Journal Title: Digestion. Volume: 97(1) Pages: 26-30
  • DOI: 10.1159/000484104.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Controlling Nutritional Status (CONUT) score is a prognostic marker for gastric cancer patients after curative resection. Gastric Cancer. (2018)
  • Author(s): Kuroda D, Sawayama H, Kurashige J, Iwatsuki M, Eto T, Tokunaga R, Kitano Y, Yamamura K, Ouchi M, Nakamura K, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita Y, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • Journal Title: Gastric Cancer. Volume: 21(2) Pages: 204-212
  • DOI: 10.1007/s10120-017-0744-3.
• [Journal Article] Risk factors for pulmonary morbidities after minimally invasive esophagectomy for esophageal cancer. (2017)
  • Author(s): Uchihara T, Yoshida N, Baba Y, Yagi T, Toihata T, Oda E, Kuroda D, Eto T, Ohuchi M, Nakamura K, Sawayama H, Kinoshita K, Iwatsuki M, Ishimoto T, Sakamoto Y, Baba H.
  • Journal Title: Surg Endosc. Volume: Dec 22 Pages: Epub
  • DOI: 10.1007/s00464-017-5993-z
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] The role of intestinal bacteria in the development and progression of gastrointestinal tract neoplasms. (2017)
  • Author(s): Mima K, Ogino S, Nakagawa S, Sawayama H, Kinoshita K, Krashima R, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Sakamoto Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Ishiko T, Baba H.
  • Journal Title: Surg Oncol. Volume: 26(4) Pages: 368-376
  • DOI: 10.1016/j.suronc.2017.07.011.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Primary colonic well-differentiated / dedifferentiated liposarcoma of the ascending colon: a case report. (2017)
  • Author(s): Sawayama H, Yoshida N, Miyamoto Y, Uchihara T, Toihata T, Yagi T, Hiyoshi Y, Iwatsuki M, Baba Y, Baba H
  • Journal Title: Surg Case Rep. Volume: 3(1) Pages: 96
  • DOI: 10.1186/s40792-017-0373-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A fascia lata free flap in pelvic exenteration for Fournier gangrene due to advanced rectal cancer: a case report. (2017)
  • Author(s): Sawayama H, Miyanari N, Sugihara H, Iwagami S, Mizumoto T, Kubota T, Haga Y, Baba H.
  • Journal Title: Surg Case Rep. Volume: 3(1) Pages: 74
  • DOI: 10.1186 /s40792-017-0350-y
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] The microbiome and hepatobiliary-pancreatic cancers. (2017)
  • Author(s): Mima K, Nakagawa S, Sawayama H, Ishimoto T, Imai K, Iwatsuki M, Hashimoto D, Baba Y, Yamashita YI, Yoshida N, Chikamoto A, Baba H
  • Journal Title: Cancer Lett. Volume: 402 Pages: 9-15
  • DOI: 10.1016/ j.canlet. 2017.05.001.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] StageIV大腸癌における原発巣切除症例における原発巣部位に関する検討 (2018)
  • Author(s): 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 黒田 大介, 大徳 暢哉, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第118回日本外科学会総会
• [Presentation] 食道扁平上皮癌におけるGlut1発現抑制による抗腫瘍効果・機序および抗癌剤感受性変化に関する検討 (2018)
  • Author(s): 澤山 浩, 石本 崇胤, 吉田 直矢, 黒田 大介, 江藤 二男, 八木 泰祐, 内原 智幸, 日吉 幸晴, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 宮本 裕士, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第51回制癌剤適応研究会
• [Presentation] S状結腸癌、直腸癌に対する腹腔鏡下手術における腹腔内脂肪量と手術時間に関する検討 (2017)
  • Author(s): 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 内原 智幸, 清住 雄希, 江藤 二男, 山下 晃平, 大徳 暢哉, 岡留 一雄, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第30回日本内視鏡外科学会
• [Presentation] Inhibiting GLUT1 expression suppresses proliferation and enhances anticancer agent sensitivity in esophageal cancer (2017)
  • Author(s): Hiroshi Sawayama, Ishimoto Takatsugu, Naoya Yoshida, Daisuke Kuroda, Tsugio Etho, Yuki Kiyozumi, Taisuke Yagi, Tomoyuki Uchihara, Yukiharu Hiyoshi, Masaaki Iwatsuki, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Hideo Baba
  • Organizer: 第28回消化器癌発生学会
• [Presentation] 胃癌に対する根治切除術症例における術前の血清鉄の測定意義 (2017)
  • Author(s): 澤山 浩, 岩槻 政晃, 吉田 直矢, 馬場 祥史, 坂本 快郎, 宮本 裕士, 木下 浩一, 問端 輔, 内原 智幸, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第25回JDDW 2017
• [Presentation] 結腸右半切除術における主リンパ節郭清術式 (2017)
  • Author(s): 澤山 浩, 宮本 裕士, 日吉 幸晴, 黒田 大介, 大徳 暢哉, 江藤 二男, 清住 雄希, 八木 泰祐, 内原 智幸, 岩槻 政晃, 馬場 祥史, 吉田 直矢, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第42回日本大腸肛門病学会
• [Presentation] Surgical strategy for the adenocarcinoma of gastroesophageal junction (2017)
  • Author(s): Hiroshi Sawayama, Masaaki Iwatsuki, Naoya Yoshida, Yoshifumi Baba, Yuji Miyamoto, Tasuku Toihata, Tomoyuki Uchihara and Hideo Baba
  • Organizer: 第71回日本消化器外科学会
• [Presentation] リンパ節転移範囲・郭清効果に基づいた胃上部胃癌に対する術式の検討 (2017)
  • Author(s): 澤山 浩, 岩槻 政晃, 吉田 直矢, 馬場 祥史, 坂本 快郎, 宮本 裕士, 木下 浩一, 問端 輔, 内原 智幸, 馬場 秀夫
  • Organizer: 第71回手術手技研究会
• [Presentation] Glucose transporter 1 is associated with proliferation and prognosis on esophageal squamous cell carcinoma (2017)
  • Author(s): Hiroshi Sawayama, Takatsugu Ishimoto, Masayuki Watanabe, Naoya Yoshida, Yoshifumi Baba, Hidetaka Sugihara, Daisuke Izumi, Junji Kurashige, Hideo Baba
  • Organizer: AACR Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research