Elucidation of epigenome-mediated proliferation mechanism in bladder cancer and development of therapy with novel inhibitors

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 16K20154
• Research Institution: Nagoya City University
• Principal Investigator: 飯田 啓太郎 名古屋市立大学, 大学院医学研究科, 臨床研究医 (30713945)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2018-03-31
• Keywords: エピゲノム / 膀胱癌 / LSD1

Outline of Annual Research Achievements

膀胱癌細胞株を用いて、LSD1阻害剤としてNCL1およびNCD38を投与し、WSTアッセイで生存細胞数を評価したところ、いずれの細胞株においても濃度依存的な細胞数の抑制を認めた。また、オートファジー阻害剤としてはクロロキンを用いて同様にWSTアッセイを行ったところ、濃度依存的な抗腫瘍効果を認めた。さらに、LSD1阻害剤とクロロキンの併用効果について、WSTアッセイを用いてCombination index法で検討したところ、相加的、一部相乗的な抗腫瘍効果が得られることが確認された。ウェスタンブロットではアポトーシスの誘導とオートファジーの誘導が確認されたが、細胞周期関連蛋白の発現変化は明らかではなかった。また、公共データベースThe Cancer Genome Atlasを用いて、膀胱癌症例におけるLSD1のRNA発現量ならびに予後を検討した。膀胱癌組織では、正常膀胱組織よりもLSD1の発現が有意に高かった。これは予想された結果と一致していた。しかし、膀胱癌症例の中では、LSD1高発現の症例は予後が良いという結果を得、これは予想した結果と相反していた。そこで臨床検体におけるLSD1発現の意義の検討のため、名古屋市立大学病院で膀胱全摘除術もしくは経尿道的膀胱腫瘍切除術を施行した臨床検体の免疫染色を行い予後との相関を解析したが、LSD1の発現と予後との明らかな関連を認めなかった。さらに進達度や組織学的異型度とLSD1の相関を追加解析したが、有意なものはなかった。
動物モデルにおける効果の検討はやや遅れているが、動物モデルの作成は本研究期間内に確立し、またLSD1阻害剤とオートファジー阻害剤の投与のプレリミナリー実験を行い、継続投与が行える投与量や投与間隔を決定することができた。これらの成果を生かし、平成30年度においても、引き続き動物モデルを用いた研究を行っていく予定である。

Research Products

• [Journal Article] GPX2 promotes development of bladder cancer with squamous cell differentiation through the control of apoptosis. (2018)
  • Author(s): Naiki T, Naiki-Ito A, Iida K, Etani T, Kato H, Suzuki S, Yamashita Y, Kawai N, Yasui T, Takahashi S.
  • Journal Title: Oncotarget. Volume: 9 Pages: 15847-15859
  • DOI: 10.18632/oncotarget.24627. eCollection 2018 Mar 23.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Early abiraterone acetate treatment is beneficial in Japanese castration-resistant prostate cancer after failure of primary combined androgen blockade. (2018)
  • Author(s): Nagai T, Naiki T, Iida K, Etani T, Ando R, Hamamoto S, Sugiyama Y, Akita H, Kubota H, Hashimoto Y, Kawai N, Yasui T.
  • Journal Title: Prostate Int. Volume: 6 Pages: 18-23
  • DOI: 10.1016/j.prnil.2017.07.001. Epub 2017 Aug 9.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A pilot study of gemcitabine and paclitaxel as third-line chemotherapy in metastatic urothelial carcinoma. (2017)
  • Author(s): Naiki T, Iida K, Kawai N, Etani T, Ando R, Nagai T, Tanaka Y, Hamamoto S, Hamakawa T, Akita H, Sugiyama Y, Yasui T.
  • Journal Title: J Rural Med. Volume: 12 Pages: 105-111
  • DOI: 10.2185/jrm.2940. Epub 2017 Nov 30.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] A selective lysine-specific demethylase 1 inhibitor suppresses germ cell tumor proliferation (2018)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Tanaka Yutaro, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Suzuki Takayoshi, Yasui Takahiro
  • Organizer: 第106回日本泌尿器科学会総会
• [Presentation] A selective lysine-specific demethylase1 inhibitor suppresses germ cell tumor proliferation. (2017)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Nagai Takashi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Takahashi Satoru, Suzuki Takayoshi, Yasui Takahiro
  • Organizer: 第76回日本癌学会学術総会
• [Presentation] Novel selective lysine‐specific demethylase 1 inhibitors effectively impair castration‐resistant prostate cancer growth. (2017)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Suzuki Takayoshi, Nagai Takashi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Mogami Tohru, Yasui Takahiro
  • Organizer: American Urological Association Annual Meeting 2017
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Effectiveness of lysine specific demethylase 1 inhibitor for castration resistant prostate cancer. (2017)
  • Author(s): Etani Toshiki, Naiki Taku, Nagai Takashi, Iida Keitaro, Ando Ryosuke, Kawai Noriyasu, Tozawa Keiichi, Mogami Tohru, Kohri Kenjiro, Suzuki Takayoshi, Yasui Takahiro
  • Organizer: 第105回日本泌尿器科学会総会