2016 Fiscal Year Research-status Report
造血幹細胞の加齢変化と造血器腫瘍発症のエピゲノム基盤の解明
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16K20959
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| Research Institution | Chiba University |
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Principal Investigator |
大島 基彦 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (70506287)
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2016-04-01 – 2018-03-31
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| Keywords | 老化 / 造血幹細胞 / ポリコーム |
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| Outline of Annual Research Achievements |
造血幹細胞の生理的加齢に伴う変化についての網羅的なプロファイリングを行うため、若齢及び老齢マウスの造血幹細胞及び造血前駆細胞を含むLSK分画を用いて、H3K27me3、H2AK119Ub1、H3K4me3 抗体によるChIP-seq を行った。先行して行っていたRNA-seq の結果と組み合わせて、加齢に伴うエピジェネティックな転写制御の変化の詳細について検証を行った。その結果、ポリコーム群複合体 polycomb repressive complex１ (PRC1)、及び PRC2 によるヒストン修飾が加齢に伴い一部減少し、遺伝子発現が脱抑制していることを明らかにした。また、申請者はこれまでに、高齢者に高頻度に見られる造血器腫瘍であるMDS のモデルマウスとして、PRC2 の酵素活性サブユニットであるEzh2と、DNA脱メチル化を仲介するTes2 の同時変異マウスを作成し、その発症メカニズムの解析を行っているが、MDS 発症に伴い発現が上昇する遺伝子と、加齢に伴うPRC2 の機能低下により、発現が脱抑制する遺伝子の一部が共通することを明らかにした。これらの結果から、加齢に伴うポリコーム群複合体の機能低下が、造血幹細胞の老化の表現型と、加齢関連造血器腫瘍の発症に関わることが強く示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
当初の予定であった、H3K27me3, H2AK119Ub1, H3K4me3 の ChIP-seq を行い、RNA-seq データを組み合わせて解析することで、新たな知見を得ることができた。また、MDS発症モデルマウスとの比較により、生理的な加齢だけでなく、造血器腫瘍発症における役割について、検証を行うことができた。
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| Strategy for Future Research Activity |
現在、eRRBS と ATAC-seq を、造血幹細胞、及び、前駆細胞を用いて行う予定である。これらの結果を組み合わせることで、より詳細な転写制御の機構と、Ezh2 、Tet2 変異マウスから予想される、DNAメチル化とポリコーム群複合体との関係について、老化と造血器腫瘍発症の観点から検討を行う。
また、eR1-CreERT2;Tet2fl/fl マウスが実験を行う数に達したら、RNA-seq, ChIP-seq, eRRBSを行い、上記の検討に加え、時期に依存したエピゲノム変化の意味について、検証を行う。
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[Journal Article] Impact of combinatorial dysfunctions of Tet2 and Ezh2 on the epigenome in the pathogenesis of myelodysplastic syndrome.2017
Author(s)
Hasegawa N, Oshima M, Sashida G, Matsui H, Koide S, Saraya A, Wang C, Muto T, Takane K, Kaneda A, Shimoda K, Nakaseko C, Yokote K, Iwama A.
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Journal Title
Leukemia
Volume: 31(4)
Pages: 861-871
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Setdb1 maintains hematopoietic stem and progenitor cells by restricting the ectopic activation of non-hematopoietic genes.2016
Author(s)
Koide S, Oshima M, Takubo K, Yamazaki S, Nitta E, Saraya A, Aoyama K, Kato Y, Miyagi S, Nakajima-Takagi Y, Chiba T, Matsui H, Arai F, Suzuki Y, Kimura H, Nakauchi H, Suda T, Shinkai Y, Iwama A.
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Journal Title
Blood
Volume: 128(5)
Pages: 638-649
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells.2016
Author(s)
Oshima M, Hasegawa N, Mochizuki-Kashio M, Muto T, Miyagi S, Koide S, Yabata S, George Wendt GR, Saraya A, Wang C, Shimoda K, Suzuki Y, Iwama A. Ezh2 regulates the Lin28/let-7 pathway to restrict activation of fetal gene signature in adult hematopoietic stem cells.
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Journal Title
Exp Hemato
Volume: 44(4)
Pages: 282-296
DOI
Peer Reviewed
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