β-Klotho/FGF15システムの新規標的分子の同定と胎児発育への寄与の解明

2017 Fiscal Year Research-status Report

• Project/Area Number: 16K21714
• Research Institution: Foundation for Biomedical Research and Innovation
• Principal Investigator: 小林 加奈子 公益財団法人先端医療振興財団, その他部局等, 研究員 (10724106)
• Project Period (FY): 2016-04-01 – 2019-03-31
• Keywords: β-Klotho / FGF15 / 胎児発育

Outline of Annual Research Achievements

肝臓に発現するβ-Klothoは小腸から分泌されるFGF15のシグナルを媒介することで、胆汁酸合成経路の律速酵素であるCYP7A1の遺伝子発現を抑制し、胆汁酸合成を負に制御する（β-Klotho/FGF15システム）。胎生期では、β-klothoは卵黄嚢、Fgf15は胚に発現を認める。両者の連関や役割は不明であるが、卵黄嚢は胎盤が完成するまで胚への栄養供給を担う器官であり、β-klotho欠損マウスとFgf15欠損マウスの胚がいずれも発育抑制を呈することから、β-Klotho/FGF15システムが胚の発育制御に関わる可能性が示唆される。本研究では、胎生期におけるβ-Klotho/FGF15システムの標的分子の同定と、標的分子を起点に胚（胎児）の発育制御に関わる新たなメカニズムの解明を目指す。
前年度は、RNAシーケンスでβ-klotho欠損マウスの卵黄嚢で有意な変動を示す遺伝子のリストを作成した。この中から、定量PCR法でFgf15欠損マウスの卵黄嚢においてもβ-klotho欠損マウスと同じ挙動を示すことが確認できた遺伝子を標的分子候補として抽出した。
今年度は、標的分子候補1と2について解析を行った。まず、候補1の制御下にある栄養素1の過剰餌を妊娠マウスに与え、β-klotho欠損マウスの卵黄嚢における候補1の遺伝子発現をコントロールと比較したが、有意な差は見られなかった。高濃度の栄養素1を妊娠マウスに経口投与し、急性応答についても検討したが、結果は同様であった。以上より、候補1はβ-Klotho/FGF15システムの直接のターゲットではない可能性が示唆された。一方、標的分子候補2については、β-klotho欠損マウスの胚で、この分子が取込みに関わる栄養素2の代謝経路に属する複数の分子の遺伝子発現が有意に変動していることが分かった。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

β-klotho欠損マウスの胚で標的分子候補と関連する代謝経路の変化を見出すことができたため。

Strategy for Future Research Activity

引き続き、標的分子候補2を中心に解析を進める。