白血病関連因子AML1複合分の機能解析

2007 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17013091
• Research Institution: National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East
• Principal Investigator: 北林 一生 National Cancer Center Research Institute and Research Center for Innovative Oncology, National Cancer Center Hospital East, 研究所分子腫瘍学部, 部長 (20261175)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 吉田 均 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 室長 (30303548) ; 清水 喜美子 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 主任研究官 (00161414) ; 六代 範 国立がんセンター研究所, 分子腫瘍学部, 研究員 (20392334)
• Keywords: Leukemia / chromosome translocation / PML / cell differentiation / neutrophil

Research Abstract

ヒト白血病では特異的な染色体転座が見られ,その結果生じる融合遺伝子産物の発現やがん遺伝子の発現異常が発症に関与する。PML遺伝子は,急性骨髄性白血病において高頻度に見られるt(15;17)染色体転座によりRARa遺伝子と融合し,PML-RARa融合遺伝子産物が発現する。この転座が見られる急性骨髄性白血病はEAB分類M3サブタイプに分類され,好中球分化に異常が見られる。我々は,PMLが転写因子PU.1及びC/EBPeと結合してその転写を活性化すること及びC/EBPeによる転写を活性化した。マウス骨髄性前駆細胞にメタロチオネインプロモーターに連結したPU.1又はC/EBPeを導入しZn添加により発現を誘導するといずれも好中球へ分化するが,これらの細胞にレトロウイルスベクターによりPMLを導入すると分化がさらに促進されることが示された。また,白血病で発現するPML-RARaは,PU.1及びC/EBPeによる転写活性化を阻害し,好中球への分化を阻害した。これらの結果からPMLはPU.1及びC/EBPeによる転写を活性化することにより好中球分化を促進し,PML-RARaは正常PMLの機能を阻害して好中球分化を阻害することにより白血病を誘導することが示唆された。また,PMLのSPドメインにリン酸化部位を4カ所同定し,これらのリン酸化部位がPMLによるPU.1及びC/Eを新たに見出した。7種類のPMLのアイソフオームのうちPMLIVのみがPU.1BPeによる転写活性化と好中球分化促進に重要であることが示された。

Research Products

• [Journal Article] Chromatin regulation by AML1 complex (2008)
  • Author(s): Yoshida H, Kitabayashi I.
  • Journal Title: Int.J.Hematol 7 Pages: 19-24
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of Runxl at Ser249,Ser266,and Ser276 is dispensable for bonemarrow hematopoiesis and thymocyte differentiation (2008)
  • Author(s): Tachibana M, Tezuka C, Muroi S, Nishimoto S, Katsumoto T, Nakajima A, Kitabayashi I, Taniuchi I.
  • Journal Title: Biochem Biophys Res Commun 368 Pages: 536-42
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of Novel Human Cdtl-Binding Proteins by a Proteomics Approach:Proteolytic Regulation by APC/CCdhl (2008)
  • Author(s): Sugimoto N, Kitabayashi I, Osano S, Tatsumi Y, Yugawa T, narisawa-saito M, Matsukage A, Kiyono T, Fujita M.
  • Journal Title: Mol Biol Cell 19 Pages: 1007-1021
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Roles of the histone aceryltransferase MOZ in normal and malignant hematooiesis (2008)
  • Author(s): T.Katsumoto, N.Yoshida, I.Kitabayashi.
  • Journal Title: Cancer Sci (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] RUNXI permits E40rf6-directed nuclear localization of the adenovirus EIB-55K protein and associates with centers of viral DNA and RNA synthesis (2008)
  • Author(s): Marshall LJ, Moore AC, Ohki M, Ritabayashi I, Patterson D, Ornelles DA.
  • Journal Title: Cancer Sci (in press)
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Foxp3 controls regulatory T cell function viainteracting with AML1/Runxl (2007)
  • Author(s): Ono M, Yaguchi H, Ohkura N, Kitabayashi I, Nagamura Y, Nomura T, Miyachi Y, Tsukada T, Sakaguchi, S.
  • Journal Title: Nature 446 Pages: 685-689
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Mutations of the HIPK2 gene in acute myeloid leukemia andmyelodysplastic syndrome impair AMLl-and p53-mediatedtranscription (2007)
  • Author(s): Li XL, Arai Y, Haraa H, Shima Y, Yosbida H, Rokudai S, Aikawa Y, Kimura A, Kitabayasbi I.
  • Journal Title: Oncogene 26 Pages: 7231-7239
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] PML-RARA inits PML IV enhancement of PU.1-induced C/EBPe induced-expression in myeloid differentiation (2007)
  • Author(s): Yoshida H, Ichikawa H, Tagata Y, Katsumoto T, Ohnishi K, Akao Y, Naoe T, Pandolfi PP, Kitabayashi I.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol 27 Pages: 5819-5834
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of PML is essential activation of C/EBPe and PU.1 to accelerate granulocytic differentiation (2007)
  • Author(s): Tagata Y., Yoshida H, nguyen LA, kato H, Ichikawa H, Tashiro F, Kitabayashi I.
  • Journal Title: Mol.Cell.Biol 22 Pages: 273-280
  • Peer Reviewed