2009 Fiscal Year Annual Research Report
白血病に選択性を有する分子標的治療法ならびにその評価法の開発
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17016029
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
直江 知樹 Nagoya University, 大学院・医学系研究科, 教授 (50217634)
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| Keywords | 白血病 / シグナル伝達 / 分子標的治療 |
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| Research Abstract |
急性骨髄性白血病におけるKIT変異は、FLT3変異に次いで多く認められ、特にt(8;21)やinv(16)を有する、いわゆるCBF白血病では高率に認められる活性化変異である。我々は小分子化合物ライブリーの中から、受容体型チロシンキナーゼに選択性の高いリード化合物からのスクリーニングによって、FLT3に高い特異性を有するFI-700をすでに報告している(clin Cancer Res 2007)。今回、FI-700の元となったリード化合物をあらたに構造展開することによって、KIT選択性の高いKI-328を得た。この化合物はvitroではKIT活性を低濃度で抑制し、FGFR1、PDGFR、RAFも弱く抑制するが、FLT3を含むそのほかのキナーゼ抑制効果を認めなかった。KI-328はKITの野生型、T417F、V540L、N822Kを導入した細胞株に対し、1μM未満の濃度で細胞増殖抑制、KITリン酸化の阻害と下流シグナルMAPK、STAT3、AKTリン酸化の抑制、細胞周期G1停止を引き起こし、アポトーシスを誘導した。一方、白血病で最も変位頻度の高いD816Vに関しては、GI50あるいはIC50が数μMであり、耐性を示した。KIT抑制活性を有する様々なチロシンキナーゼ阻害剤に対する野生型KITとD816V変異KITの感受性を比較したところ、イマチニブ、KI-328などのようにKITに比較的高い選択性を示す阻害剤では、D816V変異には有効ではないこと、逆にダサチニブやスニチニブのように数多くのチロシンキナーゼにヒットする化合物では、D816Vにも有効であることが示された。さらにD816Vに選択性の高い化合物をスクリーニングしたところ、HSP90阻害剤が有効であることが明らかとなり、KI-328との間で相乗効果も認められた。
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