2006 Fiscal Year Annual Research Report
自己免疫疾患末梢抗原に対する免疫寛容獲得機構の解明
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17109012
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| Research Institution | Keio University |
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Principal Investigator |
天谷 雅行 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90212563)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
小安 重夫 慶應義塾大学, 医学部, 教授 (90153684)
桑名 正隆 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (50245479)
石河 晃 慶應義塾大学, 医学部, 助教授 (10202988)
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| Keywords | 自己免疫 / モデルマウス / 自己抗体 / 皮膚疾患 / 免疫寛容 / 天疱瘡 / カドヘリン / 細胞接着 |
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| Research Abstract |
本研究の目的は、臓器特異的自己免疫疾患の標的となる末梢自己抗原に対する免疫寛容獲得機構を解明し、より選択的な免疫抑制療法の基礎開発を目指すことである。平成18年度は、天疱瘡モデルマウスにおけるT細胞の解析に大きく進展が見られた。昨年度とあわせて、Dsg3反応性T細胞を合計20株樹立し、Dsg3^<-/->B細胞とともにRag2^<-/->マウスへ移植し、抗Dsg3 IgG抗体産生、天疱瘡表現型の発現を解析することにより、そのin vivoにおける病原性を評価する系を確立した。Dsg3反応性T細胞の中に、病的抗体を誘導できるT細胞クローンとできないT細胞クローンが存在することを確認した。さらに、各T細胞株の特性(T細胞エピトープ、T細胞受容体遺伝子・発現サイトカイン・ホーミング能)を検討した結果、IL-4およびIL-10のみに病原性との関連性をみとめた(P=0.04)。さらに、sIL-4Ra、sIL-10Ra、sIFN-gR1を発現する組み換えアデノウイルスをRag2^<-/->マウスに投与後、Dsg3反応性T細胞株とDsg3^<-/->B細胞を移植すると、対照ウイルス投与群にくらべて、sIL-4Raを発現させたマウスでのみ抗体価の上昇や天疱瘡表現型の発現が抑制された。従って、天疱瘡モデルマウス病態においてIL-4が重要なことが示され、IL-4を標的とする治療法の可能性を示すことができた。さらに、昨年度の成果によりB細胞の抹消免疫寛容に関与することが示唆されたCD4^+CD25^+FoxP3^+調節性T細胞の解析を進めた。野生型CD4^+CD25^+T細胞は、Dsg3^<-/->T細胞およびDsg3^<-/->B細胞移植による抗Dsg3 IgG抗体産生、および天疱瘡表現型の発現を著明に抑制することを明らかにした。次年度において、Dsg3反応性T細胞トランスジェニックマウスの作成と、CD4^+CD25^+T細胞による抗体産生抑制機序の解析をさらに進める。
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