2018 Fiscal Year Annual Research Report
Glia-induced Remodeling of Neuronal Circuits
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17H01530
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| Research Institution | National Institute for Physiological Sciences |
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Principal Investigator |
鍋倉 淳一 生理学研究所, 所長 (50237583)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 神経回路再編 / ミクログリア / アストロサイト / 脳血管関門 / 慢性疼痛 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度は以下の２つのサブ課題を行った。
１、ミクログリアによる全身性免疫状態の監視と血管破綻の監視
ミクログリアの突起がダイナミックに伸展退縮する意義の解明について、これまで、ミクログリアがシナプスに接触するとシナプス伝達促進および局所回路の同期活動を惹起していることを報告した。一方で、ミクログリアが活性化すると上記活動が消失し、学習獲得が阻害されることを見いだした。これをもとに、精神神経症状が多発する全身性免疫疾患モデルマウスを用いて、末梢免疫系とミクログリアのコミュニケーションの場である脳内血管に注目しミクログリアによる脳血管破綻への関与について２光子顕微鏡を用いた生体イメージング等で検討を加えた。全身性エリトマトーデスモデルマウスにおいて、脳血管破綻初期においては、ミクログリアは血管周囲に集積し、細胞接着因子を発現して血管破綻を防御していることが判明した。一方で、症状増悪期には血管内皮細胞を貪食して、脳血管関門の破綻を引き起こすことが判明し、ミクログリアのデュアル作用があることが判明した（Nature Communication 2019）。
2，アストロサイトによる慢性疼痛回路制御
慢性疼痛持続時にアストロサイトを遺伝子操作法により人為的に活性化させ、同時に末梢神経活動の抑制を組み合わせると、痛覚過敏が長期的に除去されることが判明した。その脳内メカニズムとして、末梢神経損傷後の痛覚過敏発症時に大脳皮質第一次体性感覚野において形成されるシナプスが、上記の操作により消失されることが判明した。この結果により、痛覚過敏回路が除去され、慢性疼痛が改善される可能性が示唆された。今後は臨床医療への応用を目指して、経頭蓋骨電気刺激によりアストロサイトが活性化する方法の確立に取り組んでいる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究課題はグリア細胞により神経回路の長期再編について、2光子励起顕微鏡を用いて生体内観察を行うとともに、そのメカニズムとしてグリア細胞、特にアストロサイトとミクログリアの関与を明らかにすることを目的としている。既に、正常脳においてミクログリアがシナプス活動や局所回路活動を制御していることは報告済み(Akiyoshiら、2018)であり、その破綻による脳機能障害について、高率に精神・神経疾患症状が併発する自己免疫疾患モデルマウスを用いて検討を行い、脳血管破綻における新たなミクログリアの機能を見いだした。また、アストロサイトに関しては、慢性疼痛モデルマウスにおいて、アストロサイトの再活性化による神経回路可塑性の亢進を利用して、いったん形成された病的神経回路を除去する試みを行っており、行動実験では良好な結果が得られている。
アストロサイトとミクログリアの連関については、慢性疼痛モデルを用いて検討を予定している。
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| Strategy for Future Research Activity |
今後は、ミクログリアの活動制御について、ミクログリア内のカルシウム動態と神経活動による制御について、新たに作成した遺伝子改変マウスを用いて検討を行う。
またミクログリアとアストロサイトの連関に関しては、慢性疼痛モデルを用いて検討を加える。さらに、これまで見いだした、アストロサイトの再活性化を利用した痛覚過敏の除去について、その脳内メカニズムについて検討を行うとともに、臨床医療への応用を目指して、ヒトへの応用が行われている薬物や電気刺激法をモデル動物に適用し、アストロサイトの活性化の条件設定や組み合わせる末梢神経活動制御法の探索を行う。
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