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2017 Fiscal Year Annual Research Report

Biological roles of novel proteolytic mechanism GOMED

Research Project

Project/Area Number 17H01533
Research InstitutionTokyo Medical and Dental University

Principal Investigator

清水 重臣  東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, 教授 (70271020)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
KeywordsGOMED
Outline of Annual Research Achievements

Golgi-mediated degradation pathway (GOMED)は、ゴルジ体から細胞外、細胞膜に運ばれる蛋白質輸送に障害が生じたときに、行き場を失った蛋白質が分解される機構である。GOMEDは、その異常により神経変性疾患を惹起することなどから、生理的に重要な細胞機能である。本研究では、①GOMED実行機構の解明、②GOMEDが重要な役割を担っている細胞の種類の同定、③GOMEDの動態解明、④GOMEDの変調から生じる細胞障害機序、の解明を目指している。これらの解析により、GOMEDの生体での役割ならびに、ゴルジ体の真の機能実態を明らかにする。
本年度は、「GOMED実行機構の解明」に関しては、これまで遺伝子欠損酵母株よりyGOMED1分子を同定していたが、さらに3種類の関連分子の同定に成功した。また、これらの分子を欠損した酵母細胞を作成し、いずれもGOMEDに関与していることを確認した。さらに、これら3種の分子には、哺乳動物ホモログ分子があり、これらの分子に関しても線維芽細胞にsiRNAを投与してノックダウンすることにより、GOMEDへの関与を確認することができた。
また、「GOMEDの生理機能」を明らかにするために、GOMED1 floxマウスとNestin-creマウス(神経特異的)、villin-creマウス(腸管特異的)、Rip-Creマウス(膵臓特異的)を交配して、それぞれの臓器でGOMED1を欠損したマウスを作成した。このうち、神経細胞で欠損させたマウスは、神経細胞の変性脱落、神経変性症状が見られた。即ち、神経細胞の機能維持にGOMEDが重要であることが判明した。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

「GOMED実行機構の解明」並びに「GOMEDの生理機能解析」において、重要な知見が得られた。また、さらに追加の分子を同定できる系の構築にも成功した。「GOMEDの生理機能解析」に関しては、複数のcreマウスとの交配が必要であり、解析は次年度以降となる。「GOMEDの動態解明」に関しては、ゴルジ膜の動態解析系の構築や超解像顕微鏡を用いた解析が進行している。このように、研究の成果が得られるとともに、2年目以降の研究の準備作業も予定通り進捗した。

Strategy for Future Research Activity

予定通り、「GOMED実行機構の解明」、「GOMEDが重要な役割を担っている細胞の種類の同定」、「GOMEDの動態解明」、「GOMEDの変調から生じる細胞障害機序」の解明を進める。特に、新規の関連分子の同定が成功しつつあり、当該分子の機能解析等も行う予定である。また、複数の像特異的ノックアウトマウスを行う予定である。さらに、ケミカルバイオロジーを用いたGOMED誘導化合物の探索も行う予定である。

  • Research Products

    (8 results)

All 2018 2017

All Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 8 results,  Open Access: 1 results)

  • [Journal Article] The CCR4-NOT deadenylase complex controls Atg7-dependent cell death and heart function2018

    • Author(s)
      Yamaguchi Tomokazu、Suzuki Takashi、Sato Teruki、Takahashi Akinori、et al
    • Journal Title

      Science Signaling

      Volume: 11 Pages: 3638

    • DOI

      10.1126/scisignal.aan3638

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Small fluorescent molecules for monitoring autophagic flux2018

    • Author(s)
      Iwashita Hidefumi、Sakurai Hajime Tajima、Nagahora Noriyoshi、Ishiyama Munetaka、Shioji Kosei、Sasamoto Kazumi、Okuma Kentaro、Shimizu Shigeomi、Ueno Yuichiro
    • Journal Title

      FEBS Letters

      Volume: 592 Pages: 559~567

    • DOI

      10.1002/1873-3468.12979

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Dram1 regulates DNA damage-induced alternative autophagy2018

    • Author(s)
      Nagata Meruna、Arakawa Satoko、Yamaguchi Hirofumi、Torii Satoru、Endo Hazuki、Tsujioka Masatsune、Honda Shinya、Nishida Yuya、Konishi Akimitsu、Shimizu Shigeomi
    • Journal Title

      Cell Stress

      Volume: 2 Pages: 55~65

    • DOI

      10.15698/cst2018.03.127

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Role of Atg5-dependent cell death in the embryonic development of Bax/Bak double-knockout mice2017

    • Author(s)
      Arakawa Satoko、Tsujioka Masatsune、Yoshida Tatsushi、Tajima-Sakurai Hajime、Nishida Yuya、Matsuoka Yosuke、Yoshino Ikuyo、Tsujimoto Yoshihide、Shimizu Shigeomi
    • Journal Title

      Cell Death and Differentiation

      Volume: 24 Pages: 1598~1608

    • DOI

      10.1038/cdd.2017.84

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Intrinsic Autophagy Is Required for the Maintenance of Intestinal Stem Cells and for Irradiation-Induced Intestinal Regeneration2017

    • Author(s)
      Asano Jumpei、Sato Taku、Ichinose Shizuko、Kajita Mihoko、Onai Nobuyuki、Shimizu Shigeomi、Ohteki Toshiaki
    • Journal Title

      Cell Reports

      Volume: 20 Pages: 1050~1060

    • DOI

      10.1016/j.celrep.2017.07.019

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Live Cell Imaging of Mitochondrial Autophagy with a Novel Fluorescent Small Molecule2017

    • Author(s)
      Iwashita Hidefumi、Torii Satoru、Nagahora Noriyoshi、Ishiyama Munetaka、Shioji Kosei、Sasamoto Kazumi、Shimizu Shigeomi、Okuma Kentaro
    • Journal Title

      ACS Chemical Biology

      Volume: 12 Pages: 2546~2551

    • DOI

      10.1021/acschembio.7b00647

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Rhodium-catalyzed odorless synthesis of diaryl sulfides from borylarenes and S-aryl thiosulfonates2017

    • Author(s)
      Kanemoto Kazuya、Sugimura Yasuyuki、Shimizu Shigeomi、Yoshida Suguru、Hosoya Takamitsu
    • Journal Title

      Chemical Communications

      Volume: 53 Pages: 10640~10643

    • DOI

      10.1039/C7CC05868C

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Hyperoxidation of ether-linked phospholipids accelerates neutrophil extracellular trap formation2017

    • Author(s)
      Yotsumoto Satoshi、Muroi Yuito、Chiba Tatsuya、Ohmura Rio、Yoneyama Maki、Magarisawa Megumi、Dodo Kosuke、Terayama Naoki、Sodeoka Mikiko、Aoyagi Ryohei、Arita Makoto、Arakawa Satoko、Shimizu Shigeomi、Tanaka Masato
    • Journal Title

      Scientific Reports

      Volume: 7 Pages: 16026

    • DOI

      10.1038/s41598-017-15668-z

    • Peer Reviewed

URL: 

Published: 2019-12-27  

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