強度別身体活動と末梢血DNAメチル化および結腸癌・乳癌リスクに関するコホート研究

2018 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01554
• Research Institution: Saga University
• Principal Investigator: 田中 恵太郎 佐賀大学, 医学部, 教授 (50217022)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 原 めぐみ 佐賀大学, 医学部, 准教授 (90336115) ; 西田 裕一郎 佐賀大学, 医学部, 講師 (50530185) ; 島ノ江 千里 佐賀大学, 医学部, 特任准教授 (10734064) ; 大桃 秀樹 岩手医科大学, いわて東北メディカル・メガバンク機構, 特命講師 (90453406)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: DNAメチル化 / 身体活動 / 結腸癌 / 乳癌 / コホート研究

Outline of Annual Research Achievements

本研究では、佐賀市民約12,000人の10年間の追跡によるコホート研究に基づいて、加速度計（ライフコーダ）で計測した強度別身体活動と関連する末梢血DNAメチル化を網羅的に探索する。さらに身体活動量と結腸癌・乳癌の関連を検討し、その関連に上記で同定した末梢血DNAメチル化が介在しているかどうかを明らかにする事を目的とした。
本年度（2018年度）は、ベースライン調査参加者（約12,000人）からのランダムサンプル512例のDNAメチル化解析データ（Infinium Methylation EPIC BeadChipを用いた約84万ヶ所のCpG sites）および過去に行った脳梗塞症例対照研究391例のDNAメチル化解析データ（Infinium HumanMethylation450 BeadChipを用いた約47万ヶ所のCpG sites）を用いて、epigenome-wide association study (EWAS)を行った。それぞれのデータ単独では、統計学的に有意に身体活動量と関連するDNAメチル化を検出できなかったため、両方のデータで共通して測定されている約44万ヶ所のCpG sitesについてメタ解析を行った。この結果、身体活動量と示唆的な関連（P < 1e-5）を示す5ヶ所のシグナル（CpG sites）を得た。このシグナルについて、現在約2,000例の追加解析（パイロシークエンス法）を行い、身体活動量との関連の再現性を確認している。
この他、上記コホート研究の10年後追跡調査（対象者への郵送と電話による追跡調査、対象者の生存状況把握、死亡票閲覧による死因同定、医療機関への照会・カルテ調査による疾病罹患同定）により、結腸癌（約100例の見込み）および乳癌（約150例の見込み）の新規罹患症例把握を継続して実施した。

Current Status of Research Progress

3: Progress in research has been slightly delayed.

Reason

EWASにおいて身体活動量とゲノムワイド水準（P < 1e-7）で関連するDNAメチル化を検出できなかったため、示唆的なDNAメチル化（P < 1e-5）について、約2,000例の追加解析（パイロシークエンス法）で確認する必要が生じた。この追加解析のために時間を必要とし、結果の確認が次年度（2019年度）に持ち越されたため。

Strategy for Future Research Activity

最終年度（2019年度）は、身体活動量と関連するDNAメチル化を確認し（パイロシークエンス法）、そのDNAメチル化と炎症マーカー（CRP, IL-6など）の関連を検討する。また約10年間の追跡期間中に同定した乳癌症例（約150例）と結腸癌症例（約100例）について、ベースライン調査時のDNAメチル化を網羅的に測定し、対照者（ランダムサンプル512例）のデータと比較する（症例コホート研究）。これにより、乳癌罹患および結腸癌罹患と関連するDNAメチル化を探索する。さらに結腸癌および乳癌と身体活動量の関連を検討し、この関連に上記で確認した身体活動量と関連するDNAメチル化が介在するかどうかを検討する。

Research Products

• [Journal Article] Association of genetic risk score and chronic kidney disease in a Japanese population (2019)
  • Author(s): Fujii R, Hishida A, Nakatochi M, Furusyo N, Murata M, Tanaka K, Shimanoe C, Suzuki S, Watanabe M, Kuriyama N, Koyama T, Takezaki T, Shimoshikiryo I, Arisawa K, Katsuura-Kamano S, Takashima N, Turin TC, Kuriki K, Endoh K, Mikami H, Nakamura Y, Oze I, Ito H, Kubo M, Momozawa Y, Kondo T, Naito M, Wakai K
  • Journal Title: Nephrology Volume: 印刷中 Pages: 印刷中
  • DOI: 10.1111/nep.13479
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Perceived Stress, Depressive Symptoms, and Oxidative DNA Damage (2018)
  • Author(s): Shimanoe C, Hara M, Nishida Y, Nanri H, Horita M, Yamada Y, Li YS, Kasai H, Kawai K, Higaki Y, Tanaka K
  • Journal Title: Psychosomatic Medicine Volume: 80 Pages: 28～33
  • DOI: 10.1097/PSY.0000000000000513
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Coping strategy and social support modify the association between perceived stress and C-reactive protein: a longitudinal study of healthy men and women (2018)
  • Author(s): Shimanoe C, Hara M, Nishida Y, Nanri H, Otsuka Y, Horita M, Yasukata J, Miyoshi N, Yamada Y, Higaki Y, Tanaka K
  • Journal Title: Stress Volume: 21 Pages: 237～246
  • DOI: 10.1080/10253890.2018.1435638
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Genomewide Association Study of Leisure-Time Exercise Behavior in Japanese Adults (2018)
  • Author(s): Hara M, Hachiya T, Sutoh Y, et al
  • Journal Title: Medicine & Science in Sports & Exercise Volume: 50 Pages: 2433～2441
  • DOI: 10.1249/MSS.0000000000001712
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Association of exposure level to passive smoking with hypertension among lifetime nonsmokers in Japan (2018)
  • Author(s): Tamura T, Kadomatsu Y, Tsukamoto M, Okada R, Sasakabe T, Kawai S, Hishida A, Hara M, Tanaka K, Shimoshikiryo I, Takezaki T, Watanabe I, Matsui D, Nishiyama T, Suzuki S, Endoh K, Kuriki K, Kita Y, Katsuura-Kamano S, Arisawa K, Ikezaki H, Furusyo N, Koyanagi YN, Oze I, Nakamura Y, Mikami H, Naito M, Wakai K
  • Journal Title: Medicine Volume: 97 Pages: e13241
  • DOI: 10.1097/MD.0000000000013241
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A genome-wide association study of coping behaviors suggests FBXO45 is associated with emotional expression (2018)
  • Author(s): Shimanoe C, Hachiya T, Hara M, et al
  • Journal Title: Genes, Brain and Behavior Volume: 18 Pages: e12481
  • DOI: 10.1111/gbb.12481
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Intensity-Specific and Modified Effects of Physical Activity on Serum Adiponectin in a Middle-Aged Population (2018)
  • Author(s): Nishida Y, Higaki Y, Taguchi N, Hara M, Nakamura K, Nanri H, Imaizumi T, Sakamoto T, Shimanoe C, Horita M, Shinchi K, Tanaka K
  • Journal Title: Journal of the Endocrine Society Volume: 3 Pages: 13～26
  • DOI: 10.1210/js.2018-00255
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Presentation] 日本人のストレス対処行動に関するGWAS 解析：J-MICC Study (2019)
  • Author(s): 島ノ江千里, 八谷剛史, 原めぐみ, 須藤洋一, 西田裕一郎, 清水厚志, 田中恵太郎
  • Organizer: 第29回日本疫学会学術総会
• [Presentation] 日常身体活動とコーヒー摂取が血清肝逸脱酵素に及ぼす影響 (2019)
  • Author(s): 西田裕一郎, 原めぐみ, 桧垣 靖樹, 田口尚人, 中村和代, 南里妃名子, 今泉猛, 坂本龍彦, 島ノ江千里, 堀田美加子, 新地浩一, 田中恵太郎
  • Organizer: 第29回日本疫学会学術総会
• [Presentation] 郵送法による10年後のコーホート追跡調査への回答と関連する要因：J-MICC Study 佐賀地区 (2019)
  • Author(s): 原めぐみ, 島ノ江千里, 西田裕一郎, 堀田美加子, 田中恵太郎
  • Organizer: 第29回日本疫学会学術総会
• [Remarks] 佐賀大学医学部社会医学講座予防医学分野ホームページ
  • URL: http://www.prevent.med.saga-u.ac.jp/index.html