2017 Fiscal Year Annual Research Report
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17H01560
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
小室 一成 東京大学, 医学部附属病院, 教授 (30260483)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
野村 征太郎 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (10722118)
波多野 将 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (20456130)
東口 治弘 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (40436358)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 心不全 / 心筋細胞 / 遺伝子発現 / シングルセル解析 / イメージング解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
１）1 細胞メカニカルストレス応答定量解析法（生体１細胞RNA-seq解析法）の確立と応用：横行大動脈縮窄による心不全モデルマウスにおける心筋細胞の1細胞RNA-seq解析により、圧負荷過程における心筋細胞を7種類に分類し、心筋細胞リモデリング過程における分子プロファイルの変化を捉えることに成功した。また細胞の形態的特徴（肥大や核の数）と関連する遺伝子発現プロファイルを同定した。そして心不全細胞の特徴をつかみ、それが誘導される際に活性化するシグナルを同定し、遺伝子改変モデルでそれを実証した。２）1 細胞メカニカルストレス応答in situ定量解析法（生体１分子RNA FISH法）の確立と応用：１分子RNA FISH法とIn Cell Analyzer6000の統合によるハイスループットイメージングにより、生体1分子RNA FISH法を確立した。これにより解剖学的特徴のある遺伝子発現パターンを詳細に調べることに成功し、圧負荷心不全モデルにおける空間的な遺伝子発現の不均一性を詳細に明らかにした。３）非心筋細胞の１細胞RNA-seq解析：心不全過程における非心筋細胞の一細胞遺伝子発現解析により、心臓非心筋細胞の詳細な分類が可能となった。これにより線維芽細胞における未知の遺伝子マーカーを同定し、その機能解析を行った。４）ヒト心不全患者の１細胞遺伝子発現解析：心不全患者の心臓シングルセル解析技術を確立して患者の病態特異的な遺伝子発現パターンを同定し、1細胞解析技術の臨床応用を可能にした。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究は、心臓のストレス応答の細胞間不均一性が生まれる要因とその病的意義の解明を目的としており、１）1 細胞メカニカルストレス応答定量解析法（生体１細胞RNA-seq解析法）の確立、２）1 細胞メカニカルストレス応答in situ定量解析法（生体１分子RNA FISH法）の確立、３）ストレス応答による心筋細胞（非心筋細胞）の機能的な分類、４）ヒト心不全患者の１細胞遺伝子発現解析技術の確立、を目指したものである。当初の計画はほぼ達成しているため、当初の計画以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
１）1 細胞メカニカルストレス応答定量解析法（生体１細胞RNA-seq解析法）：心不全過程の心筋細胞においてゲノムDNAがどのように遺伝子変異を獲得して細胞状態（遺伝子発現）を生み出すかを明らかにする。２）1 細胞メカニカルストレス応答in situ定量解析法（生体１分子RNA FISH法）：バーチャルスライドシステムによる心臓全切片解析・全心臓解析に応用して臓器の全細胞遺伝子発現解析技術を確立し、心不全心臓の遺伝子発現における解剖学的特徴の全貌把握を目指す。３）非心筋細胞の１細胞RNA-seq解析：心不全における非心筋細胞の形質転換（例えば内皮細胞と線維芽細胞の間の転換など）についてDNAバーコード技術を応用して細胞系譜を追求するとともに、その細胞の遺伝子発現を同時に捉えて、細胞のclonalityとphenotypeを同時に解析する。４）ヒト心不全患者の１細胞遺伝子発現解析：心不全患者ごとに心臓細胞の遺伝子発現プロファイルと臨床経過を統合解析し、有効な治療法の選択や予後の推定につながる要因を追求する。
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Research Products
(13 results)
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[Journal Article] Genetic basis of cardiomyopathy and the genotypes involved in prognosis and left ventricular reverse remodeling.2018
Author(s)
Tobita T, Nomura S, Fujita T, Morita H, Asano Y, Onoue K, Ito M, Imai Y, Suzuki A, Ko T, Satoh M, Fujita K, Naito AT, Furutani Y, Toko H, Harada M, Amiya E, Hatano M, Takimoto E, Shiga T, Nakanishi T, Sakata Y, Ono M, Saito Y, Takashima S, Hagiwara N, Aburatani H, Komuro I.
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Journal Title
Scientific Reports
Volume: 8
Pages: 1998
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Dysbiosis and compositional alterations with aging in the gut microbiota of patients with heart failure.2017
Author(s)
Kamo T, Akazawa H, Suda W, Saga-Kamo A, Shimizu Y, Yagi H, Liu Q, Nomura S, Naito AT, Takeda N, Harada M, Toko H, Kumagai H, Ikeda Y, Takimoto E, Suzuki JI, Honda K, Morita H, Hattori M, Komuro I.
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12
Pages: e0174099
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] A heart-brain-kidney network controls adaptation to cardiac stress through tissue macrophage activation.2017
Author(s)
Fujiu K, Shibata M, Nakayama Y, Ogata F, Matsumoto S, Noshita K, Iwami S, Nakae S, Komuro I, Nagai R, Manabe I.
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Journal Title
Nature Medicine
Volume: 23
Pages: 611-622
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] DNA single-strand break-induced DNA damage response causes heart failure.2017
Author(s)
Higo T, Naito AT, Sumida T, Shibamoto M, Okada K, Nomura S, Nakagawa A, Yamaguchi T, Sakai T, Hashimoto A, Kuramoto Y, Ito M, Hikoso S, Akazawa H, Lee JK, Shiojima I, McKinnon PJ, Sakata Y, Komuro I.
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Journal Title
Nature Communications
Volume: 8
Pages: 15104
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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