稀少内分泌疾患から生活習慣病へのトランスレーショナルサイエンス

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H01566
• Research Institution: Kyoto University
• Principal Investigator: 中尾 一和 京都大学, 医学研究科, 特任教授 (00172263)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 田中 智洋 名古屋市立大学, 医薬学総合研究院(医学), 准教授 (20402894) ; 宮澤 崇 九州大学, 大学病院, 特任講師 (30443500) ; 中尾 一祐 京都大学, 医学研究科, 助教 (40599932) ; 日下部 徹 独立行政法人国立病院機構(京都医療センター臨床研究センター), 内分泌代謝高血圧研究部, 研究室長 (60452356) ; 中川 靖章 京都大学, 医学研究科, 助教 (70452357) ; 横井 秀基 京都大学, 医学研究科, 講師 (90378779)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 部分性脂肪萎縮症候群 / レプチン / 血中レプチン濃度 / 脂肪萎縮症候群 / レプチン補充治療 / CNP / 軟骨無形成症 / 血管リモデリング

Outline of Annual Research Achievements

部分性脂肪萎縮症候群（PLD)は、遺伝性の有無、脂肪萎縮の発症時期と分布が多様で、国内外でも成因、疾患分類、診断法、有病率、治療法など未解決な問題が多い。本年度は、PLDの有病率の解明と血中レプチン測定によるPLDの層別化、我々が開発し承認されたレプチン補充治療法の有効性と治療前血中レプチン濃度の関連を明らかにした。
高感度血中レプチン測定法の臨床的有用性を証明し、高感度レプチン測定キットが全身性脂肪萎縮症候群の診断法として、2019年8月にPMDA承認を得た。この測定法によるPLDの血中レプチン濃度は、PLDの発症後の年数、性別、重症度などを反映して正常低値から異常高値までを示すことを明らかにした。更に、レプチン補充治療は、治療前血中レプチン濃度が正常域にある症例には有効であるが、異常高値を呈する症例には無効であることを明らかにした。
PLDの病態、新規治療法の解明のためにPLD疾患モデル動物が必須であるが、PPAR-γ遺伝子欠損ラットがモデルの一つであることを明らかにした。我が国のPLDの有病率と臨床的特徴を明らかにする目的で、日本内分泌学会の協力で全国調査計画を作成した。
代表者の用途特許に基づく、CNP治療の軟骨無形成症への有効性と安全性が国際的フェース2臨床治験で確認され、報告された。CNP治療法の有効性を更に効率化する目的で、すでに開発済みのCNP－22モノクローナルー抗体と抗血清を用いて、高感度血中CNP測定法の開発に有用なCNP抗体の存在を明らかにした。更にCNP-53検出を可能にする新規の抗体作成を開始した。
ヒトの血管内皮細胞、血管平滑筋細胞に発現するCNP発現とナトリウム利尿ペプチド受容体を詳細に検討し、内皮細胞におけるCNP発現と内皮細胞、平滑筋細胞におけるグアニル酸クラーゼB(GC-B)の発現を確認し、CNP/GC-B系の臨床的意義を示唆する成果を得た。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] The association between uric acid levels and renal function of CKD patients with hyperlipidemia: a sub-analysis of the ASUCA trial. (2020)
  • Author(s): Kuwabara Y, Yasuno S, Kassahara M, Ueshima K, Nakao K
  • Journal Title: Clin Exp Nephrol Volume: 24 Pages: 420-426
  • DOI: 10.1007/s10157-019-01840-4.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] A combination of dietary fat intake and nicotine exposure enhances CB1 endocannabinoid receptor expression in hypothalamic nuclei in male mice (2020)
  • Author(s): Guo T, Tanaka T, Matsumoto M, Kaneko K, Unzai T, Ogino Y, Aotani D, Kusakabe T, Iwakura H, Miyazawa T, Sawamoto K, Minokoshi Y, Masuzaki H, Inagaki N, Nakao K.
  • Journal Title: Neurosci Lett. Volume: 714 Pages: 134550
  • DOI: 10.1016/j.neulet.2019.134550
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Deficiency of Cardiac Natriuretic Peptide Signaling Promotes Peripartum Cardiomyopathy-Like Remodeling in the Mouse Heart. (2020)
  • Author(s): Otani K, Tokudome T, Kamiya CA, Mao Y, Nishimura H, Hasegawa T, Arai Y, Kaneko M, Shioi G, Ishida J, Fukamizu A, Osaki T, Nagai-Okatani C, Minamino N, Ensho T, Hino J, Murata S, Takegami M, Nishimura K, Kishimoto I, Miyazato M, Harada-Shiba M, Yoshimatsu J, Nakao K, Ikeda T, Kangawa K.
  • Journal Title: Circulation. Volume: 141 Pages: :571-588
  • DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.119.039761
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] C-type natriuretic peptide (CNP)/Guanylate cyclase B (GC- B) system and endothelin-1(ET-1)/ET receptor A and B system in human vasculature. (2020)
  • Author(s): Taura D, Nakao K, Nakagawa Y, Kinoshita H, Sone M, Nakao K.
  • Journal Title: Can J Physiol Pharmacol. Volume: - Pages: -
  • DOI: 10.1139/cjpp-2019-0686
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] YAP1 is a potent driver of the onset and progression of oral squamous cell carcinoma. (2020)
  • Author(s): Omori H, Nishio M, Masuda M, Miyachi Y, Ueda F, Nakano T, Sato K, Mimori K, Taguchi K, Hikasa H, Nishina H, Tashiro H, Kiyono T Mak TW, Nakao K, Nakagawa T, Maehama T, Suzuki A.
  • Journal Title: Sci Adv Volume: 6 Pages: eaay3324
  • DOI: 10.1126/sciadv.aay3324
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cocaine has some effect on Neuromedin U expressing neurons related to the brain reward system. (2020)
  • Author(s): Anan M, Higa R, Shikano K, Shide M, Soda A, Apolinaro MEC, Mori K, Shin T, Miyazato M, Mimata H, Hikida T, Hanada T, Nakao K, Kangawa K, Hanad R
  • Journal Title: Heliyon Volume: - Pages: -
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Achieving LDL cholesterol target levels <1.81 mmol/L may provide extra cardiovascular protection in patients at high risk: Exploratory analysis of the Standard Versus Intensive Statin Therapy for Patients with Hypercholesterolaemia and Diabetic Retinopathy study. (2019)
  • Author(s): Itoh H, Komuro I, Takeuchi M, Akasaka T, Daida H, Egashira Y, Fujita H, Higaki J, Hirata KI, Ishibashi S, Isshiki T, Ito S, Kashiwagi A, Kato S, Kitagawa K, Kitakaze M, Kitazono T, Ku-rabayashi M, Miyauchi K, Murakami T, Murohara T, Node K, Ogawa S, Saito Y, Seino Y, Shi-geeda T, Shindo S, Sugawara M,
  • Journal Title: Diabetes Obes Metab Volume: 21 Pages: 791-800
  • DOI: 10.1111/dom.13575
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Translational science: Newly emerging science in biology and medicine－Lessons from translational research on the natriuretic peptide family and leptin (2019)
  • Author(s): Nakao K
  • Journal Title: Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci Volume: 59 Pages: 538-567
  • DOI: 10.2183/pjab.95.037
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Hippo pathway controls cell adhesion and context-dependent cell competition to influence skin engraftment efficiency. (2019)
  • Author(s): Nishio M, Miyachi Y, Otani J, Tane S, Omori H, Ueda F, Togashi H, Sasaki T, Mak TW, Nakao K, Fujita Y, Nishina H, Maehama T, Suzuki A.
  • Journal Title: FASEB J. Volume: 33 Pages: 5548-5560
  • DOI: 10.1096/fj.201802005R
  • Peer Reviewed
• [Presentation] CNP and ET system in vasculature (2019)
  • Author(s): Kazuwa Nakao, Kazuhiro Nakao, Daisuke Taura, Yasuaki Nakagawa, Hideyuki Kinoshita, Koichiro Kuwahara, Masakatsu Sone
  • Organizer: The sixteenth International Conference on Endothelin
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 脂肪萎縮症診療ガイドラインと脂肪萎縮症研究会の目的と課題 (2019)
  • Author(s): 中尾一和
  • Organizer: 第29回臨床内分泌代謝Update