2017 Fiscal Year Annual Research Report
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17H01587
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| Research Institution | Kyoto University |
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Principal Investigator |
小西 郁生 京都大学, 医学研究科, 名誉教授 (90192062)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松村 謙臣 近畿大学, 医学部, 教授 (20452336)
村上 隆介 京都大学, 医学研究科, 特定病院助教 (40782363)
日笠 幸一郎 京都大学, スーパーグローバルコース医学生命系ユニット, 特定准教授 (10419583)
森 誠一 公益財団法人がん研究会, がんプレシジョン医療研究センター 次世代がん研究シーズ育成プロジェクト, プロジェクトリーダー (10334814)
山田 亮 京都大学, 医学(系)研究科(研究院), 助教授 (50301106)
Brown John 京都大学, 医学研究科, 講師 (90583188)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 卵巣明細胞癌 / トランスレーショナルリサーチ / ゲノム解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
卵巣明細胞癌（OCCC）は化学療法抵抗性を示し、進行再発症例はきわめて予後不良である。本研究は難治性OCCCのゲノム解析により、治療ターゲットになりうるドライバー変異を探索することを研究目的とする。これまでの研究で、再発に寄与する遺伝子変異領域の増幅（chr17q）を同定し、その領域の増幅がOCCCの細胞株で、シスプラチン耐性に寄与することを確認し、この領域の高発現が、ミトコンドリア活性と関連していることを見出した。
1)卵巣明細胞癌のエクソームシークエンス解析により、遺伝子変異とコピー数変異が、
細胞増殖、細胞分裂周期、クロマチンリモデリング、細胞骨格などの経路に集中していることを明らかにし報告した。
2)卵巣癌の細組織分類が予後を分け、JGOG3016A1試験でドーズデンスタキサン治療がMesenchmal Transitionサブタイプ（Epithelial Mesenchymal Transition : EMT型)のProgression Free Survivalを延長することを明らかにし報告した。
3)卵巣癌シンジェニックマウスモデルにおいてEMTがSNALを介して、Cxcl1、Cxcl2を分泌しmyeloid-derived suppressor cells (MDSC）のCxcr2に作用し、MDSCを腫瘍微小環境に誘導し、免疫抑制環境を生み出していることを同定した。このCxcr2を抑制するアンタゴニストはMDSC遊走を抑制し、抗腫瘍免疫を再起させることを明らかにし報告した。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
卵巣明細胞癌（OCCC）は化学療法抵抗性を示し、進行再発症例はきわめて予後不良である。本研究は難治性OCCCのゲノム解析により、治療ターゲットになりうるドライバー変異を探索することを研究目的とした。昨年度に再発に寄与する遺伝子変異領域の増幅（chr17q）を同定し、その領域の増幅がOCCCの細胞株で、シスプラチン耐性に寄与することを確認し、この領域の高発現が、ミトコンドリア活性と関連していることを見出した。
癌の悪性度に関して上皮間葉転換と、免疫抑制環境などの因子が関連していることを見出した。EMTのフェノタイプと臨床病理学的因子、抗がん剤の感受性などとの関連を報告した。OCCCのゲノム解析から悪性度と関連するバイオロジーを明らかにする基礎研究、トランスレーショナルリサーチを行っている。
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| Strategy for Future Research Activity |
本年度はこのミトコンドリア活性と癌の悪性度、化学療法抵抗性との関連を明らかにする。また初年度で立ち上げたゲノム解析基盤を臨床応用に活かすため、リキッドバイオプシーを用いた臨床腫瘍ゲノム・エピゲノム解析を行う。OCCCは子宮内膜症から発癌することが知られており、リキッドバイオプシーを用いて発癌あるいは進行しやすい異常を診断することができれば、OCCC発症を推定し、予防することが可能となる。
1)マウスの子宮内膜細胞からP53およびPTENをダブルノックアウトした癌化細胞株を作成し、OCCCで高頻度に増幅しているMYCを導入することでEMTや免疫抑制因子が増強するか検証する。
2)卵巣明細胞癌のRNAシークエンスから遺伝子発現サブタイプ分類を行い、EMT型や免疫活性型が存在することを同定し、臨床的意義や治療標的となりうる分子経路を解明する。
3)卵巣癌明細胞癌のミトコンドリア代謝に着目し、 ferroptosisによる鉄代謝による細胞死の機構が、癌化あるいは癌の悪性度にどのようにかかわっているか明らかにする。
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Research Products
(5 results)
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[Journal Article] Snail promotes ovarian cancer progression by recruiting myeloid-derived suppressor cells via CXCR2 ligand upregulation.2018
Author(s)
Taki M, Abiko K, Baba T, Hamanishi J, Yamaguchi K, Murakami R, Yamanoi K, Horikawa N, Hosoe Y, Nakamura E, Sugiyama A, Mandai M, Konishi I, Matsumura N.
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Journal Title
Nature communications
Volume: Apr 27;9(1)
Pages: 1685
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] 2.Exome Sequencing Landscape Analysis in Ovarian Clear Cell Carcinoma Shed Light on Key Chromosomal Regions and Mutation Gene Networks.2017
Author(s)
Murakami R, Matsumura N, Brown JB, Higasa K, Tsutsumi T, Kamada M, Abou-Taleb H, Hosoe Y, Kitamura S, Yamaguchi K, Abiko K, Hamanishi J, Baba T, Koshiyama M, Okuno Y, Yamada R, Matsuda F, Konishi I, Mandai M.
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Journal Title
The American Journal of Pathology.
Volume: Oct;187(10)
Pages: 2246-2258.
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Is the mesenchymal transition subtype more responsive to dose dense taxane chemotherapy combined with carboplatin (ddTC) than to conventional taxane and carboplatin chemotherapy (TC) in high grade serous ovarian carcinoma? A survey of Japanese Gynecology Oncology Group study (JGOG3016A1)2017
Author(s)
Ryusuke Murakami, Noriomi Matsumura, Hiroshi Tanabe, Hirofumi Michimae, Mayu Yunokawa, Haruko Iwase, Motoi Sasagawa, Toshiaki Nakamura, Osamu Tokuyama, Masashi Takano, Toru Sugiyama, Takashi Sawasaki, Seiji Isonishi, Kazuhiro Takehara, Hidekatsu Nakai, Aikou Okamoto, Masaki Mandai, Ikuo Konishi
Organizer
ASCO2017, symposium, J Clin Oncol 35, 2017
Int'l Joint Research
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