情動行動の基盤となる神経機序の解明

2019 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H02220
• Research Institution: Fujita Health University
• Principal Investigator: 永井 拓 藤田医科大学, その他部局等, 教授 (10377426)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: リン酸化シグナル / 情動 / ドパミン

Outline of Annual Research Achievements

情動とは激しい感情の動きであり、これはある感覚情報に対する脳の反応で人間が生きていくうえで欠かすことができない脳の働きである。快・不快情動については、大脳基底核と前頭前皮質、扁桃体や海馬などの関連領域で形成される神経回路が重要な役割を果たしている。報酬や嫌悪刺激などは腹側被蓋野のドーパミン神経細胞の発火頻度を変え、側坐核に情報を伝える。側坐核に存在する神経細胞の大半は中型有棘神経細胞であり、ドーパミンD1受容体（D1R）またはドーパミンD2受容体（D2R）を発現する中型有棘神経細胞で占められている。これらの中型有棘神経細胞はそれぞれ特徴的な神経軸索の投射パターンを示すことから、側坐核は複数の神経入力を統合して適切な情動行動が実行できるように情報を出力するインテグレーターとして機能している。我々は、マウスの側坐核で起こるリン酸化反応を網羅的に解析し、ドーパミンがD1R-中型有棘神経細胞のPKA/Rap1/MAPKシグナルを介して快情動行動を生み出すことを明らかにした。平成29年度は、薬理学的刺激に伴うRasgrp2およびRap1gapのリン酸化を指標にPKA活性のプロファイリングを実施し、マウス側坐核を含む線条体の急性スライス標本で、A2AR作動薬を処置した際にリン酸化Rasgrp2およびリン酸化Rap1gapレベルが亢進することを示した。また、Rap1gapのリン酸化はD2R-中型有棘神経細胞で観察されることをin vivoで示した。平成30年度は側坐核D2R-中型有棘神経細胞特異的にPKAを発現させたマウスの作製しPKAシグナルの活性化は嫌悪学習を促進することを示した。令和元年度は側坐核D2R-中型有棘神経細胞のPKAシグナルが忌避行動を促進して嫌悪学習を制御することを明らかにした。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Research Products

• [Journal Article] Comprehensive analysis of a novel mouse model of the 22q11.2 deletion syndrome: a model with the most common 3.0-Mb deletion at the human 22q11.2 locus. (2020)
  • Author(s): Saito, R., Koebis, M., Nagai, T., Shimizu, K., Liao, J., Wulaer, B., Sugaya, Y., Nagahama, K., Uesaka, N., Kushima, I., Mori, D., Maruyama, K., Nakao, K., Kurihara, H., Yamada, K., Kano, M., Fukada, Y., Ozaki, N., Aiba, A.
  • Journal Title: Transl. Psychiatry Volume: 10 Pages: 35
  • DOI: 10.1038/s41398-020-0723-z.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Generation and analysis of novel Reln-deleted mouse model corresponding to exonic Reln deletion in schizophrenia. (2020)
  • Author(s): Sawahata, M., Mori, D., Arioka, Y., Kubo, H., Kushima, I., Kitagawa, K., Sobue, A., Shishido, E., Sekiguchi, M., Kodama, A., Ikeda, R, Aleksic, B., Kimura, H., Ishizuka, K., Nagai, T., Kaibuchi, K., Nabeshima, T., Yamada, K., Ozaki, N.
  • Journal Title: Psychiatry Clin. Neurosci. Volume: - Pages: －
  • DOI: 10.1111/pcn.12993.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Balance between dopamine and adenosine signals regulates the PKA/Rap1 pathway in striatal medium spiny neurons. (2019)
  • Author(s): Zhang, X., Nagai, T., Ahammadm, R.D., Kuroda, K., Nakamuta, S., Nakano, T., Yukinawa, N., Funahashi, Y., Yamahashi, Y., Amano, M., Yoshimoto, J., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Neurochem. Int. Volume: 122 Pages: 8-18
  • DOI: 10.1016/j.neuint.2018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Pharmacological and proteomic analyses of neonatal polyI:C-treated adult mice. (2019)
  • Author(s): Kitagawa, K., Nagai, T., Yamada, K.
  • Journal Title: Neurosci. Res. Volume: 147 Pages: 39-47
  • DOI: 10.1016/j.neures.2018
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Proteomic analysis of lymphoblastoid cell lines from schizophrenic patients. (2019)
  • Author(s): Yoshimi, A., Yamada, S., Kunimoto, S., Aleksic, B, Hirakawa, A., Ohashi, M., Matsumoto, Y., Hada, K., Itoh, N., Arioka, Y., Kiumura, H., Kushima, I., Nakamura, Y., Shiino, T., Mori, D., Tanaka, S., Hamada, S., Noda, Y., Nagai, T., Yamada, K., Ozaki, N.
  • Journal Title: Transl. Psychiatry Volume: 9 Pages: 126
  • DOI: 10.1038/s41398-019-0461-2.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Methylation analysis for postpartum depression: a case control study. (2019)
  • Author(s): Nakamura, Y., Nakatochi, M, Kunimoto, S, Okada, T., Aleksic, B., Toyama, M. Shiino, T., Morikawa, M., Yamauchi, A., Yoshimi, A., Furukawa-Hibi, Y., Nagai, T., Ohara, M., Kubota, C., Yamada, K., Ando, M., Ozaki, N.
  • Journal Title: BMC Psychiatry Volume: 19 Pages: 190
  • DOI: 10.1186/s12888-019-2172-x
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Phosphorylation of Npas4 by MAPK regulates reward-related gene expression and behaviors. (2019)
  • Author(s): Funahashi, Y., Ariza, A., Emi, R., Xu, Y., Wei, S., Suzuki, K., Kozawa, S., Uddin Ahammad, R., Takano, T., Yura, Y., Kuroda, K., Nagai, T., Amano, M., Yamada, K., Kaibuchi, K.
  • Journal Title: Cell Rep. Volume: 29 Pages: 3235-3252.e9.
  • DOI: 10.1016/j.celrep.2019.10.116.
  • Peer Reviewed
• [Presentation] 統合失調症の克服に向けた薬理学的アプローチ (2020)
  • Author(s): 永井拓.
  • Organizer: 第93回日本薬理学会年会
  • Invited
• [Presentation] 情動行動を司る細胞内シグナルの探索 (2020)
  • Author(s): 永井拓.
  • Organizer: 第68回脳の医学・生物学研究会
  • Invited
• [Presentation] Phosphoroteomic analysis in orleans reeler mice identified TWF1 as a novel reelin-associated phosphorylation signal. (2019)
  • Author(s): Nagai Taku, Matsui Takaaki, Sato Ayato, Itoh, Norimichi, Yamada Kiyofumi.
  • Organizer: NEURO2019 第42回日本神経科学大会 第62回日本神経化学大会
• [Presentation] 快・不快情動の細胞内シグナル (2019)
  • Author(s): 永井拓
  • Organizer: 第49回日本神経精神薬理学会・第29回日本臨床神経精神薬理学会合同年会
  • Invited