2018 Fiscal Year Annual Research Report
Investigation on the homeostatic regulation by NRDC-p53 axis
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17H04048
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| Research Institution | Shiga University of Medical Science |
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Principal Investigator |
西 英一郎 滋賀医科大学, 医学部, 教授 (30362528)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
大野 美紀子 滋賀医科大学, 医学部, 准教授 (10583198)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ナルディライジン / 細胞外ドメインシェディング / 糖代謝 / 大腸がん / 血小板 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
細胞外環境の変化は細胞膜表面で感知され、細胞内・核内に伝達されることでエピジェネティックス、遺伝子発現変化などによる適応が生じる。ナルディライジン（NRDC）は、膜タンパク質の細胞外ドメイン切断を介して細胞外環境を、核内では転写コレギュレーターとして転写を調節しているユニークな多機能分子である。
2018年度は下記目的にそって研究を行った。目的1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割の解明：膵β細胞特異的NRDC欠損マウスはインスリン分泌が著明に減弱し顕著な耐糖能障害を呈したが、NRDC全身欠損マウスにおいて耐糖能障害は軽度であった。これはNRDC-/-マウス末梢組織のインスリン感受性が高いことが原因と考えられた。引き続き脂肪細胞、肝細胞特異的欠損マウスの解析を行い、いずれもインスリン感受性上昇を呈すること、前者においては高脂肪食負荷時の白色脂肪組織における慢性炎症の程度が軽微であること、後者では脂肪肝の程度が軽度であることを示した。
目的２）NRDC-p53 axisによる転写制御機構の解明：2大腸がんモデル（APC-Minマウス）において、腸管上皮特異的NRDC欠損マウス（villin-KO）の発がんが抑制されること、villin-KOマウスの腸管でp53発現が上昇しアポトーシスが亢進していることを論文発表し（JCI Insight 2018; 3(8): e91316）、継続して細胞株HCT116 (p53野生型)を用いた検討から、NRDCとp53アセチル化の連関について検討した。
目的３）NRDCの細胞内外の機能の相互作用の解明：2018年度には、NRDCが細胞内ではHDAC6の機能調節を介して、細胞外では自身の酵素活性を介して、巨核球からの血小板産生を制御していることを明らかにした（Cell 2018;174(3): 636-648）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本研究の目的は、1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割、2) NRDC-p53 axisによる転写制御機構、3) NRDCの細胞内外の機能の相互作用、を明らかにすることである。当該年度においては、1)について、臓器特異的ノックアウトマウスの作製、解析が進んでおり、2)、3)についてはテーマに則した論文発表を行えたことから、本研究は順調に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
目的1) エネルギー代謝恒常性維持におけるNRDCの役割の解明：①体温恒常性および②糖代謝恒常性については、各臓器特異的NRDC欠損マウスの解析を継続して行う。③体温・糖代謝恒常性におけるNRDCペプチダーゼ活性の意義の検討：NRDCは活性中心（HXXEH:亜鉛結合部位）のグルタミン酸に変異を導入することでペプチダーゼ活性を失う。個体レベルにおけるペプチダーゼ活性の意義を明らかにするために、ペプチダーゼ不活性型Nrdcノックインマウス（E>A KIマウス）を作製する。E>A KIマウスの体温、糖代謝関連表現型、遺伝子発現変化などをNrd1-/-マウスと比較する。
目的２）NRDC-p53 axisによる転写制御機構の解明：2018年には腸管上皮特異的NRDC欠損マウス（villin-KO）の、多段階発がんモデル（APC-Minマウス）における表現型（発がん抑制）を報告したが、次年度には炎症性腸疾患ならびに炎症性発がんモデルにおけるNRDCの意義を、villin-KOならびにマクロファージなど炎症細胞特異的欠損マウスを用いて明らかにし、NRDCとp53の機能的連関をさらに明らかにする。
目的３）NRDCの細胞内外の機能の相互作用の解明：NRDCの細胞内外の機能がともに重要であることが示唆された血小板産生における機能を、1.巨核球特異的NRDC欠損マウス、2．リコンビナントタンパク質経静脈投与モデル、を用いて、さらに明らかにする。
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[Journal Article] Turbulence Activates Platelet Biogenesis to Enable Clinical Scale Ex?Vivo Production2018
Author(s)
Ito Y, Nakamura S, Shigemori T, Sugimoto N, Kato Y, Ohno M, Sakuma S, Ito K, Kumon H, Hirose H, Okamoto H, Nogawa M, Iwasaki M, Kihara S, Fujio K, Matsumoto T, Higashi N, Hashimoto K, Sawaguchi A, Harimoto KI, Nakagawa M, Yamamoto T, Handa M, Watanabe N, Nishi E, Arai F, Nishimura S, Eto K
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Journal Title
Cell
Volume: 174
Pages: 636～648.e18
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Nardilysin, a new PER2-interacting protein, regulates the mammalian circadian clock2018
Author(s)
Hiraoka Y, Yoshitane H, Ohno M, Morita Y,Nunokawa R, Nishi K, Kume N, Kimura T, Fukada Y and Nishi E
Organizer
The 43rd FEBS Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] Nardilysin is a Promising Biomarker for the Early Diagnosis of Acute Coronary Syndrome.2018
Author(s)
Ohno M, Chen P-M, Hiwasa T, Nishi K, Saijo S, Sakamoto J, Morita Y, Watanabe S, Kuwabara Y, Ono K, Imai M, Inoue K, Murai T, Kita T, Kimura T, and Nishi E.
Organizer
18th World Congress of Basic and Clinical Pharmacology
Int'l Joint Research
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[Presentation] Nardilysin regulates cardiac dynamics and cardiac sympathetic innervation through modulating p75NTR shedding2018
Author(s)
大野美紀子, 西 清人, 平岡 義範, 新妻 晋一郎, 西城 さやか, 坂本 二郎, 陳 博俊, 森田 雄介, 松田 真太郎, 椋本 淑子, 清成 寛, 松浦 博, 北 徹, 木村 剛, 西 英一郎.
Organizer
第41回日本神経科学大会
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