2017 Fiscal Year Annual Research Report
Strategic analysis for the development of new anticancer treatments targeting tumor-associated macrophages
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17H04060
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| Research Institution | Kumamoto University |
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Principal Investigator |
竹屋 元裕 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 理事 (90155052)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886)
大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 助教 (40613378)
哈 斯塔 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (00644840)
西東 洋一 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 研究員 (20783567)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 腫瘍随伴マクロファージ / 腫瘍微小環境 / CD163 / CD204 / 乳癌 / 未分化多形肉腫 / 天然化合物 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
今年度のヒト組織を用いた検討としては、浸潤性乳管癌149例および未分化多形肉腫62例について解析を行った。浸潤性乳管癌は、線維性間質を有する代表的な乳癌であるが、そのうちトリプルネガティブ乳癌では、CD163陽性TAM（平均146 個/mm2）に比べ、CD204陽性TAM(平均205個/mm2)の浸潤密度が高く、いずれも腫瘍細胞のKi67陽性率と正の相関を示したが、CD204陽性TAM密度がより強く腫瘍細胞の増殖と相関した。さらにCD204陽性TAMの密度は不良予後と相関したが、CD163陽性TAMとCD68陽性TAMでは予後との相関はなかった。CD204陽性TAMの密度と不良予後との相関は、これまで食道癌、膵臓癌、膠芽腫および肺腺癌で報告があるが、乳癌での報告は初めてである。一方、未分化多形肉腫62例の解析では、CD163陽性TAMの密度と不良予後との間に相関がみられた。CD163陽性TAMに注目すると線維性間質を有する乳癌では、その腫瘍増殖賦活作用はCD204陽性TAMより低く、一方、腫瘍細胞とマクロファージが直接接触する未分化多形肉腫ではCD163陽性TAMによる腫瘍増殖効果が強く、CD163分子自体が腫瘍細胞増殖に対して、何らかの機能を担っている可能性が示唆された。
そこで腫瘍増殖に関するCD163分子の役割を解明するため、CD163欠損マウスマクロファージと肉腫細胞との共培養を行うと、野生型マクロファージに比べて欠損マクロファージでは腫瘍の増殖誘導が抑制された。すなわち、マクロファージに発現するCD163は、未解明のメカニズムによって腫瘍増殖を誘導すると考えられた。更にCD163欠損マウスへのマウス肉腫細胞の移植実験では、欠損マウスにおいて有意に腫瘍増殖が抑制されたことから、生体内でもTAMに発現するCD163分子が腫瘍増殖に関与している可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
腫瘍微小環境は腫瘍の増殖進展に大きな影響を与えており、とりわけ腫瘍随伴マクロファージ(TAM)については、その多くがM2型に分化し腫瘍の増殖進展を促進している。本研究の目的の一つは、腫瘍微小環境の性状の違いが腫瘍随伴マクロファージ（TAM）を介して腫瘍増殖に及ぼす影響について検討することである。
今年度の検討では、腫瘍微小環境の性状が異なる乳癌と未分化肉腫において、CD163陽性TAMとCD204陽性TAMの関与の程度が異なることを明らかにし、腫瘍微小環境の違いが重要であることを示した。さらに、TAMと腫瘍細胞が直接接触する環境にある未分化肉腫では、これまで我々が検討を行った膠芽腫やリンパ腫と同様に、マクロファージの細胞膜に発現するCD163分子自体が細胞間相互作用に関わる可能性が示された。
また、TAMと腫瘍細胞の細胞間相互作用においては、シグナル伝達転写因子STAT3の活性化によってPD-1やPD-L1の発現が誘導されることを明らかにした。このことは、TAMと腫瘍細胞の細胞間相互作用には、これまで我々が検討を加えていたSTAT3が重要であることを再確認し、抗TAM療法の標的として有用であることを示唆している。
以上の検討結果から、今年度の進捗状況はおおむね良好と考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
今年度の検討から、TAMと腫瘍細胞の細胞間相互作用においてはCD163分子が重要である可能性が示唆されたので、その分子メカニズムについて更に検討を加える。また、TAMの活性化制御を介して抗腫瘍作用を示す天然化合物として、これまでに抽出したcorosolic acidやonionin Aに加えて新規の化合物を同定しており、これらの化合物について、抗TAM作用を検証するとともに、作用メカニズムを明らかにする。さらに、腫瘍微小環境の性状の違いとTAMの機能との関連について、文献的考察も含めて、ヒト腫瘍組織に関して検討を加える。
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[Journal Article] New cyclic sulfides, garlicnins I2, M, N, and O, from Allium sativum2017
Author(s)
Nohara T, Ono M, Nishioka N, Masuda F, Fujiwara Y, Ikeda T, Nakano D, Kinjo J.
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Journal Title
Journal of Natural Medicines
Volume: 72
Pages: 326～331
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Atypical Cyclic Sulfides, Garlicnins G, I, and J, Extracted from Allium sativum.2017
Author(s)
Ono M, Fujiwara Y, Ikeda T, Pan C, El-Aasr M, Lee JH, Nakano D, Kinjo J, Nohara T.
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Journal Title
Chem Pharm Bull (Tokyo)
Volume: 65
Pages: 102～106
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] PD-L1 expression in papillary renal cell carcinoma2017
Author(s)
Motoshima T, Komohara Y, Ma C, Dewi AK, Noguchi H, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Kawano Y, Takahashi W, Sugimoto M, Takeya M, Fujimoto N, Oda Y, Eto M.
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Journal Title
BMC Urology
Volume: 17
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The cell-cell interaction between tumor-associated macrophages and small cell lung cancer cells is involved in tumor progression via STAT3 activation2017
Author(s)
Iriki T, Ohnishi K, Fujiwara Y, Horlad H, Saito Y, Pan C, Ikeda K, Mori T, Suzuki M, Ichiyasu H, Kohrogi H, Takeya M, Komohara Y.
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 106
Pages: 22～32
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cell adhesion molecule-1 (CADM1) expressed on adult T-cell leukemia/lymphoma cells is not involved in the interaction with macrophages.2017
Author(s)
Komohara Y, Ma, C, Yano H, Pan C, Horlad H, Saito Y, Ohnishi K, Fujiwara Y, Okuno Y, Nosaka K, Shinosaki S, Morishita K, Matsuoka M, Wakayama T, Takeya M.
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Journal Title
J Clin Exp Hematop
Volume: 57
Pages: 15～20
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Stat3 inhibitor abrogates the expression of PD-1 ligands on lymphoma cell lines.2017
Author(s)
Ma C, Horlad H, Pan C, Yano H, Ohnishi K, Fujiwara Y, Matsuoka M, Lee A, Niidome T, Yamanaka R, Takeya M, Komohara Y.
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Journal Title
J Clin Exp Hematop
Volume: 57
Pages: 21～25
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] High density of CD204-positive macrophages predicts worse clinical prognosis in patients with breast cancer2017
Author(s)
Miyasato Y, Shiota T, Ohnishi K, Pan C, Yano H, Horlad H, Yamamoto Y, Yamamoto-Ibusuki M, Iwase H, Takeya M, Komohara Y.
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Journal Title
Cancer Science
Volume: 108
Pages: 1693～1700
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] The significance of TIMD4 expression in clear cell renal cell carcinoma2017
Author(s)
Yano H, Motoshima T, Ma C, Pan C, Yamada S, Nakayama T, Kitada S, Fujimoto N, Kamba T, Takeya M, Komohara Y.
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Journal Title
Medical Molecular Morphology
Volume: 50
Pages: 220～226
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] IL-34 induces cell migration, and its ectopic expression correlates with macrophage infiltration and prognosis of DLBCL.2018
Author(s)
Yoshihiro Komohara, Osamu Noyori, Chaoya Ma, Cheng Pan, Joaquim Carreras, Naoya Nakamura, Ai Sato, Kiyoshi Ando, Yutaka Okuno, Kisato Nosaka, Masao Matsuoka, Motohiro Takeya, and Shinya Suzu.
Organizer
The 14th Japanese-Korean Lymphoreticular Workshop 2018
Int'l Joint Research
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[Presentation] Onionin A, a sulfur-containing compound isolated from onions, impairs tumor progression by inhibiting the protumoral functions of macrophages.2017
Author(s)
Yukio Fujiwara, Junko Tsuboki, Hasita Horlad, Daisuke Shiraishi, Toshihiro Nohara, Yoshihiro Komohara, Motohiro Takeya.
Organizer
Keystone Symposia, Mononuclear Phagocytes in Health, Immune Defense and Disease (D3)
Int'l Joint Research
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