2019 Fiscal Year Annual Research Report
Strategic analysis for the development of new anticancer treatments targeting tumor-associated macrophages
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17H04060
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| Research Institution | Kumamoto Health Science University |
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Principal Investigator |
竹屋 元裕 熊本保健科学大学, 保健科学部, 教授 (90155052)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
藤原 章雄 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 講師 (70452886)
大西 紘二 熊本大学, 大学院生命科学研究部(医), 特任准教授 (40613378)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 腫瘍随伴マクロファージ / リンパ節洞マクロファージ / 浸潤性膀胱癌 / CD163 / CD169 / α1-酸性糖蛋白 / イカリソウ |
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| Outline of Annual Research Achievements |
腫瘍随伴マクロファージ（TAM）の多くはSTAT3の活性化を介してM2型に分化することが知られている。本年度は腫瘍性疾患において血中に増加するα1-酸性糖蛋白質（AGP）に注目して、TAMとの関連を解析した。その結果、AGPはTAMのSTAT3を強く誘導することが明らかとなり、TAMのM2への分化を介して腫瘍増殖に関与することが示唆された。またTAMはM2マーカーであるCD163を発現するが、昨年度のCD163欠損マウスを用いた解析からCD163自体を介してIL-6の産生が誘導され、腫瘍増殖を促進することが明らかとなった。そこで、本年度はマクロファージのCD163の発現を抑制する天然化合物探索を行い、イカリソウ（Epimedii Herba）由来の４種類の化合物がCD163発現を抑制することを明らかにした。なかでも、epimedokoreanin Bはマクロファージと腫瘍細胞の双方においてSTAT3の活性化を抑制することがわかり、担癌マウスへの投与においても腫瘍増殖を抑制し、抗腫瘍作用を有することが明らかとなった。
次に癌患者の癌免疫サイクルの解析を目的として、リンパ節洞マクロファージ（LySM）におけるCD169の発現を検討した。リンパ節に流入した癌由来抗原はリンパ節洞に到達し、LySM に捕捉される。CD169はLySMに特異的に発現するシアル酸受容体であるが、LySMのCD169発現の程度は患者間で大きく異なっている。これまでに大腸癌、食道癌、悪性黒色腫、子宮体癌においてLySMにおけるCD169発現率が高いほど腫瘍内へのCD8陽性T細胞の浸潤密度が高く、患者予後が良好という結果を得ているが、本年度の44例の浸潤性膀胱癌の解析においても、LySMのCD169高発現群において腫瘍内CD8陽性T細胞の浸潤密度が高く、術後の癌特異的生存率が良好であった。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Targeting FROUNT with disulfiram suppresses macrophage accumulation and its tumor-promoting properties.2020
Author(s)
Terashima Y, Toda E, Itakura M, Otsuji M, Yoshinaga S, Okumura K, Shand FHW, Komohara Y, Takeda M, Kokubo K, Chen MC, Yokoi S, Rokutan H, Kofuku Y, Ohnishi K, Ohira M, Iizasa T, Nakano H, Okabe T, Kojima H, Shimizu A, Kanegasaki S, Zhang MR, Shimada I, Nagase H, Terasawa H, Matsushima K.
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Journal Title
Nat Commun
Volume: 11
Pages: -
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Clinical impact of TROP2 in non-small lung cancers and its correlation with abnormal p53 nuclear accumulation.2020
Author(s)
Mito R, Matsubara E, Komohara Y, Shinchi Y, Sato K, Yoshii D, Ohnishi K, Fujiwara Y, Tomita Y, Ikeda K, Sakagami T, Suzuki M.
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Journal Title
Pathol Int
Volume: in press
Pages: -
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Phlenumdines D and E, new Lycopodium alkaloids from Phlegmariurus nummulariifolius, and their regulatory effects on macrophage differentiation during tumor development.2019
Author(s)
Nakayama W, Fujiwara Y, Kosuge Y, Monthakantirat O, Fujikawa K, Watthana S, Kitanaka S, Makino T, Ishiuchi K.
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Journal Title
Phytochem Lett
Volume: 29
Pages: 98-103
Peer Reviewed
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[Journal Article] Accurate expression of PD-L1/L2 in lung adenocarcinoma cells: a retrospective study by double immunohistochemistry.2019
Author(s)
Shinchi Y, Komohara Y, Yonemitsu K, Sato K, Ohnishi K, Saito Y, Fujiwara Y, Mori T, Shiraishi K, Ikeda K, Suzuki M.
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Journal Title
Cancer sci
Volume: 110
Pages: 2711-2721
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Maf expression in human macrophages and lymph node sinus macrophages in patients with esophageal cancer.2019
Author(s)
Takeya H, Ohnishi K, Shiota T, Saito Y, Fujiwara Y, Yagi T, Kiyozumi Y, Baba Y, Yoshida N, Asano K, Tanaka M, Baba H, Komohara Y.
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Journal Title
J Clin Exp Hematop
Volume: 59
Pages: 112-118
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Nω -(Carboxymethyl)arginine Is One of the Dominant Advanced Glycation End Products in Glycated Collagens and Mouse Tissues.2019
Author(s)
Kinoshita S, Mera K, Ichikawa H, Shimasaki S, Nagai M, Taga Y, Iijima K, Hattori S, Fujiwara Y, Shirakawa JI, Nagai R.
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Journal Title
Oxid Med Cell Longev
Volume: 2019
Pages: 9073451
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Elevation of pulmonary CD163+ and CD204+ macrophages is associated with the clinical course of idiopathic pulmonary fibrosis patients.2019
Author(s)
Nouno T, Okamoto M, Ohnishi K, Kaieda S, Tominaga M, Zaizen Y, Ichiki M, Momosaki S, Nakamura M, Fujimoto K, Fukuoka J, Shimizu S, Komohara Y, Hoshino T.
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Journal Title
J Thorac Dis
Volume: 11
Pages: 4004-4017
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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