2017 Fiscal Year Annual Research Report
Analyses based on iron dynamics and multiomics to overcome oxidative stress-induced carcinogenesis
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17H04064
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
豊國 伸哉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
岡崎 泰昌 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30403489)
赤塚 慎也 名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40437223)
山下 享子 名古屋大学, 医学系研究科, 助教 (50754975)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 鉄 / がん予防 / オミクス / 中皮腫 / 腎癌 / アスベスト / 瀉血 / 酸化ストレス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は生体における鉄ダイナミクスを多面的に理解することにより最終的にヒトがんの予防や発症遅延を目指すプロジェクトである。今年度はこれまで解析してきたアスベスト誘発中皮腫発がんに関して、瀉血にアスベスト曝露後の中皮腫予防効果があるかどうかを検討した。これまで私たちは過剰鉄が中皮腫発生の主要な病因としてきたが、それを瀉血による除鉄で遅延あるいは止めることができるかを評価するものである。６週齢のラットに青石綿を5 mg腹腔内投与し、10-60週まで毎週あるいは隔週に体重あたり6-8 mL/kgの瀉血を行い、その後、中皮腫の発生時あるいは120週で動物を安楽死させた。雄のラットでは、瀉血により腫瘍量・中皮腫の核グレードが有意に低下し、腹水量や肉腫型の割合も低下傾向にあった。毎週の瀉血モデルで（ただしヒトC型ウイルス性肝炎の治療として使用された１ヶ月400mlｘ１回瀉血相当に換算）は生存が有意に延長した。従って、アスベストにすでに曝露されたヒトへの応用が期待される。次に、Mutyh欠損マウスを使用して、鉄ニトリロ三酢酸による腎発がん実験を施行した。C57BL/6系統はがん耐性であり、wild-typeでは7.1%に腎癌が発生したが、Mutyh欠損マウスでは26.7％に腎癌を発生した。また、Mutyh欠損マウスでは初めて腎リンパ腫が発生した。アレイCGH解析では染色体４番と１２番に高頻度にヘテロ接合体欠失を認めたが、ラットの同モデルによる腎癌やヒト腎癌と比較するとゲノムの欠損・増幅の頻度は低く、ラットで高頻度に認められたp16のホモ欠損や不活性化はプロモーター領域のメチル化も含めて認められなかった。このことは、全く同じ病因による腫瘍においても種差が存在することを意味する。増殖スイッチの入りやすさや結合織の硬さの種差が問題となろう。少なくともラットモデルの方がヒト発がんに近いといえる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
瀉血の中皮腫予防効果が予想より早くわかるなど、当初の計画以上に進展している。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の予定以上に進行している。今後はオミクス解析やメタボローム解析に更に力を注いでいく。
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| Remarks |
2018年1月16日日本経済新聞記事掲載、「血液抜いて中皮腫予防」ウェブ報道多数
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[Journal Article] Fenton reaction-induced renal carcinogenesis in Mutyh-deficient mice exhibits less chromosomal aberrations than the rat model.2017
Author(s)
Li GH, Akatsuka S, Chew SH, Jiang L, Nishiyama T, Sakamoto A, Takahashi T, Futakuchi M, Suzuki H, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S.
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Journal Title
Pathol Int. 2017 Nov;67(11):564-574.
Volume: 67
Pages: 564-574
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Ferroptosis: A Regulated Cell Death Nexus Linking Metabolism, Redox Biology, and Disease.2017
Author(s)
Stockwell BR, Friedmann Angeli JP, Bayir H, Bush AI, Conrad M, Dixon SJ, Fulda S, Gascon S, Hatzios SK, Kagan VE, Noel K, Jiang X, Linkermann A, Murphy ME, Overholtzer M, Oyagi A, Pagnussat GC, Park J, Ran Q, Rosenfeld CS, Salnikow K, Tang D, Torti FM, Torti SV, Toyokuni S, Woerpel KA, Zhang DD.
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Journal Title
Cell.
Volume: 171
Pages: 273-285
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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