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2019 Fiscal Year Annual Research Report

Analyses based on iron dynamics and multiomics to overcome oxidative stress-induced carcinogenesis

Research Project

Project/Area Number 17H04064
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

豊國 伸哉  名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (90252460)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岡崎 泰昌  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (30403489)
赤塚 慎也  名古屋大学, 医学系研究科, 講師 (40437223)
山下 享子  公益財団法人がん研究会, がん研究所 病理部, 研究員 (50754975)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords鉄 / がん予防 / オミクス / 中皮腫 / 腎癌 / アスベスト / 瀉血 / 酸化ストレス
Outline of Annual Research Achievements

本研究は、生体における鉄ダイナミクスを多面的に理解することにより、ヒトがんの予防・発症遅延・悪性度低下を目指すプロジェクトである。前年度までに、発がんが、Fe(II)依存性制御性壊死であるフェロトーシスに抵抗性を獲得する過程であることを明らかにした。最終年度の今年度は、酸化的DNA損傷8-オキソグアニン(8-oxoG)修復酵素の遺伝子欠損マウス(Ogg1/Mutyh/Mth1)3系統を使用し、2年をかけて実施したアスベスト誘発中皮腫発がんの取り纏めを行った。アスベストによる中皮腫発がんには鉄過剰病態が深く関与している。さらにフェロトーシス抵抗性を関する新たな因子に関して検討を行った。各々の遺伝子改変マウスにクロシドライト3 mgの腹腔内投与を行った。Wild-type C57/BL6では悪性中皮腫の発生率が32%であったのに対し、Ogg1欠損マウスでは24%、Mutyh欠損では41%、Mth1欠損では15%であり、特に雌のMTH1欠損マウスでは有意な減少を認めた。これは、Ogg1やMutyhの欠損は中皮腫発がんを促進することはなく、ヌクレオチドプールを浄化しているMth1の存在は却ってアスベストによる中皮腫発がんに有利に働くことを示唆する。また、マイナーなアスベストであるトレモライトとアンソフィライトのラット発がん実験を実施し、トレモライトは発がん性が高く、Cdkn2a/2bのホモ欠損を高率に起こすことを示した。Carbonic anhydrase 9(CA9)はがんにおいて発現が高いことが知られるが、細胞内で発生する二酸化炭素を細胞外水素イオンにすることによってpH調整に重要な役割を果たすことが知られ、低酸素で誘導される。今回、CA9阻害剤の使用あるいはノックダウンにより、ヒト中皮腫細胞において細胞内の鉄代謝のバランスが崩れ、触媒性Fe(II)が増えることによりフェロトーシスが起こることを明らかにした。従って、CA9は腫瘍においてフェロトーシス抵抗性を賦与する遺伝子であり、治療の標的分子となる。

Research Progress Status

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和元年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (47 results)

All 2020 2019 Other

All Int'l Joint Research (2 results) Journal Article (8 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 3 results) Presentation (36 results) (of which Int'l Joint Research: 10 results,  Invited: 17 results) Book (1 results)

  • [Int'l Joint Research] University of Sydney(オーストラリア)

    • Country Name
      AUSTRALIA
    • Counterpart Institution
      University of Sydney
  • [Int'l Joint Research] Helmholtz Zentrum Muenchen(ドイツ)

    • Country Name
      GERMANY
    • Counterpart Institution
      Helmholtz Zentrum Muenchen
  • [Journal Article] Frequent homozygous deletion of Cdkn2a/2b in tremolite-induced malignant mesothelioma in rats.2020

    • Author(s)
      Okazaki Y, Misawa N, Akatsuka S, Kohyama N, Sekido Y, Takahashi T, Toyokuni S
    • Journal Title

      Cancer Sci.

      Volume: 111 Pages: 1180-1192

    • DOI

      10.1111/cas.14358.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Mth1 deficiency provides longer survival upon intraperitoneal crocidolite injection in female mice.2020

    • Author(s)
      Funahashi S, Okazaki Y, Akatsuka S, Takahashi T, Sakumi K, Nakabeppu Y, Toyokuni S
    • Journal Title

      Free Radic Res.

      Volume: - Pages: -

    • DOI

      10.1080/10715762.2020.1743285.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Plasma-activated medium promotes autophagic cell death along with alteration of the mTOR pathway.2020

    • Author(s)
      Yoshikawa N, Liu W, Nakamura K, Yoshida K, Ikeda Y, Tanaka H, Mizuno M, Toyokuni S, Hori M, Kikkawa F, Kajiyama H
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 10 Pages: 1614

    • DOI

      10.1038/s41598-020-58667-3.

  • [Journal Article] How iron is handled in the course of heme catabolism: Integration of heme oxygenase with intracellular iron transport mechanisms mediated by poly (rC)-binding protein-2.2019

    • Author(s)
      Yanatori I, Richardson DR, Toyokuni S, Kishi F
    • Journal Title

      Arch Biochem Biophys.

      Volume: 672 Pages: 108071

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.108071.

    • Peer Reviewed / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Carbonic anhydrase 9 confers resistance to ferroptosis/apoptosis in malignant mesothelioma under hypoxia.2019

    • Author(s)
      Li Z, Jiang L, Chew SH, Hirayama T, Sekido Y, Toyokuni S
    • Journal Title

      Redox Biol.

      Volume: 26 Pages: 101297

    • DOI

      0.1016/j.redox.2019.101297.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Non-thermal plasma specifically kills oral squamous cell carcinoma cells in a catalytic Fe(II)-dependent manner.2019

    • Author(s)
      Sato K, Shi L, Ito F, Ohara Y, Motooka Y, Tanaka H, Mizuno M, Hori M, Hirayama T, Hibi H, Toyokuni S
    • Journal Title

      J Clin Biochem Nutr.

      Volume: 65 Pages: 8-15

    • DOI

      10.3164/jcbn.18-91.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] l-Dehydroascorbic acid recycled by thiols efficiently scavenges non-thermal plasma-induced hydroxyl radicals.2019

    • Author(s)
      Okazaki Y, Tanaka H, Hori M, Toyokuni S
    • Journal Title

      Arch Biochem Biophys.

      Volume: 669 Pages: 87-95

    • DOI

      10.1016/j.abb.2019.05.019.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Oxidative stress-dependent and -independent death of glioblastoma cells induced by non-thermal plasma-exposed solutions.2019

    • Author(s)
      Tanaka H, Mizuno M, Katsumata Y, Ishikawa K, Kondo H, Hashizume H, Okazaki Y, Toyokuni S, Nakamura K, Yoshikawa N, Kajiyama H, Kikkawa F, Hori M
    • Journal Title

      Sci Rep.

      Volume: 9 Pages: 13657

    • DOI

      10.1038/s41598-019-50136-w.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology.2020

    • Author(s)
      Toyokuni S
    • Organizer
      17th Annual Meeting of the Society for Free Radical Research India (SFRR India) and the International Conference on Role and Management of Oxidative Stress in Human Disease
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Ferroptosis in cancer research.2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第322回宮城県立がんセンターセミナー
    • Invited
  • [Presentation] Non-thermal plasma specifically kills oral squamous cell carcinoma cells in a catalytic Fe(II)-dependent manner.2020

    • Author(s)
      佐藤康太郎、石蕾、伊藤文哉、大原悠紀、本岡大社、田中宏昌、水野正明、堀勝、平山祐、日比英晴、豊國伸哉
    • Organizer
      2019年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
  • [Presentation] チオレドキシン機能低下は年齢依存的かつ臓器特異的細胞障害を惹起する2020

    • Author(s)
      大守伊織、大内田守、豊國伸哉、真下知士
    • Organizer
      2019年度文部科学省新学術領域研究 学術研究支援基盤形成 先端モデル動物支援プラットフォーム 成果発表会
  • [Presentation] Carbonic anhydrase 9 confers resistance to ferroptosis/apoptosis in malignant mesothelioma under hypoxia.2020

    • Author(s)
      Li Z, Jiang L, Hirayama T, Toyokuni S
    • Organizer
      日本酸化ストレス学会東海支部第8回学術集会
  • [Presentation] 鉄を介した酸化ストレスおよびアスベストによるゲノム変化と発がん2020

    • Author(s)
      赤塚慎也、豊國伸哉
    • Organizer
      第19回分子予防環境医学研究会大会
  • [Presentation] 教育講演1:がん研究におけるフェロトーシス2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第19回分子予防環境医学研究会大会
    • Invited
  • [Presentation] がん研究におけるフェロトーシスの意義 シンポジウム32:生体金属が関与する疾患メカニズムと治療戦略の新機軸2020

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      日本薬学会第140年会
    • Invited
  • [Presentation] Significance of ferroptosis in cancer research. Symposium 4: Cancer and redox biology.2019

    • Author(s)
      Toyokuni S
    • Organizer
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Asbestos provides iron-dependent mutagenic microenvironment to repairing mesothelila cells.2019

    • Author(s)
      Ito F, Toyokui S
    • Organizer
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Asbestos exposure as a possible cause of ovarian carcinogenesis.2019

    • Author(s)
      Motooka Y, Ito F, Tashiro H, Katabuchi H, Toyokuni S
    • Organizer
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research#8211; The Era for Redox Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] The role of ferroptosis in physiological development of rat.2019

    • Author(s)
      Zheng H, Jiang L, Uchida K, Toyokuni S
    • Organizer
      TThe 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Carbonic anhydrase 9 protects human malignant mesothelioma cells from excessively catalytic iron-induced oxidative stress and cell death.2019

    • Author(s)
      Li Z, Jiang L, Toyokuni S
    • Organizer
      The 9th Biennial Meeting of Society for Free Radical Research -Asia (SFRR-Asia); The Era for Redox Research
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 石綿曝露による中皮腫(間皮腫)発症機序の解明とその予防2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      The 3rd China-Japan Joint Asbestos Symposium
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology. SY29: Antioxidants and redox regulation.2019

    • Author(s)
      Toyokuni S
    • Organizer
      The 7th Interenational Conference on Food Factors
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] Role of ferroptosis in carcinogenesis and tumor biology.2019

    • Author(s)
      Toyokuni S, Jiang L, Li Z, Ito F, Akatsuka S
    • Organizer
      The 9th Biennial joing meeting of the Society for Free Radical Research Autralasia and Japan
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Ferroptosis in cancer research: biological significance of ferroptosis in health and disease.2019

    • Author(s)
      Toyokuni S
    • Organizer
      10th International Conference on Nutrition and Physical Activity in Aging, Obesity and Cancer (NAPA2019)
    • Int'l Joint Research / Invited
  • [Presentation] International Session: Asbestos exposure as a possible cause of ovarian carcinogenesis.2019

    • Author(s)
      Motooka Y, Tashiro H, Toyokuni S, Katabuchi H
    • Organizer
      第71回日本産婦人科学会総会
  • [Presentation] シンポジウム1:酸化ストレス・生活習慣病の病理 フェロトーシス抵抗性と発がん2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
    • Invited
  • [Presentation] アスベスト曝露は上皮性悪性卵巣腫瘍の発癌に関与する2019

    • Author(s)
      水野勇太、本岡大社、豊國伸哉
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] 低温プラズマ活性化培養液は悪性中皮腫の増殖と浸潤を阻害する2019

    • Author(s)
      石田 萌、蒋 麗、豊國伸哉
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] マウス系統間における腎酸化ストレス応答の差異に関わる遺伝子の解析2019

    • Author(s)
      金谷和樹、程 真、赤塚慎也、豊國伸哉
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] 繊維状物質誘導性の炎症におけるCD163の役割2019

    • Author(s)
      前田勇貴、伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第108回日本病理学会総会
  • [Presentation] LASセミナー3:病理形態解析:オマージュ、そしてコンセプトの覚醒へ2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第66回日本実験動物学会総会
    • Invited
  • [Presentation] 低温プラズマの大気圧下での発生・発生源から生体への活性種輸送 ワークショップ1 大気圧プラズマによる活性酸素種の生成と生物応答2019

    • Author(s)
      堀 勝、石川健治、田中宏昌、水野正明、吉川史隆、豊國伸哉
    • Organizer
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] フェロトーシスの視点からみる低温プラズマの医療応用 ワークショップ1 大気圧プラズマによる活性酸素種の生成と生物応答2019

    • Author(s)
      豊國伸哉、蒋 麗、岡崎泰昌
    • Organizer
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 鉄依存的酸化傷害によるP16(CDKN2A/2B)欠失の機構2019

    • Author(s)
      伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第72回日本酸化ストレス学会学術集会
  • [Presentation] アスベスト曝露は上皮性悪性卵巣腫瘍の発癌に関与する2019

    • Author(s)
      豊國伸哉、本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆
    • Organizer
      第26回日本がん予防学会学術大会
  • [Presentation] がん研究におけるフェロトーシス シンポジウム2:生体微量金属が関与する疾患メカニズムと治療戦略の新機軸2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第30回日本微量元素学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] 病理学研究の楽しみ2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      令和元年度病理診断法医鑑定夏季集中講習会
    • Invited
  • [Presentation] アスベストは卵巣表層上皮に鉄過剰状態を形成し卵巣癌の発がんに関わる2019

    • Author(s)
      本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆、豊國伸哉
    • Organizer
      第34回発癌病理研究会
  • [Presentation] 教育講演:アスベスト曝露による中皮腫発症機構の解明とその予防2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第1回日本石綿・中皮腫学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] シンポジウム7:マウスモデルを用いた発がん研究を再考する 発がん実験から確立されたフェロトーシスのコンセプト2019

    • Author(s)
      豊國伸哉
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] アスベストは鉄過剰環境を形成し卵巣癌の発癌に関わる2019

    • Author(s)
      本岡大社、伊藤文哉、田代浩徳、片渕秀隆、豊國伸哉
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] シンポジウム21:発がん過程におけるゲノムと環境因子の相互作用 鉄を介した酸化ストレスによる動物発がんモデルとゲノム変化2019

    • Author(s)
      赤塚慎也、蒋麗、伊藤文哉、豊國伸哉
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
    • Invited
  • [Presentation] Carbonic anhydrase 9 maintains iron metabolism and redox homeostasis in human malignant mesothelioma cells.2019

    • Author(s)
      李賛、蒋麗、豊國伸哉
    • Organizer
      第78回日本癌学会学術総会
  • [Book] Chapter 2. Iron metabolism and ferroptosis. In Daolin Tang, ed. Ferroptosis in health and diseases.2019

    • Author(s)
      Toyokuni S, Yanatori I
    • Total Pages
      27-41
    • Publisher
      Springer Nature Switzerland; Cham, Switzerland
    • ISBN
      978-3-030-26779-7

URL: 

Published: 2021-01-27  

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