2018 Fiscal Year Annual Research Report
Development of new diagnostic method for refractory maliganant diseases
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17H04110
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Research Institution | Kyoto University |
Principal Investigator |
足立 壯一 京都大学, 医学研究科, 教授 (10273450)
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Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
上久保 靖彦 京都大学, 医学研究科, 特定教授 (60548527)
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Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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Keywords | ゲノム解析 / フローサイトメトリー法 / レーザーマイクロダイセクション / 癌遺伝子 / 予後因子 |
Outline of Annual Research Achievements |
『難治性造血器悪性腫瘍・固形腫瘍における新規共通増殖機構の解明とそれをターゲットとした新規検査法の開発』を深化・実用化するために(1)~(2)を通じた研究・開発を行う。 (1)難治性腫瘍の新規予後因子の探索とそれを利用した新規検査法の開発 A:急性骨髄性白血病の新規予後因子探索;AML-05登録患者検体を用いて、網羅的遺伝子解析を遂行中であり、t(8;21)及びMLL転座型AMLにおいて、新規遺伝子変異を見出し、変異遺伝子の機能解析を遂行中である。t(8;21)細胞株を用いて、in vitro及びin vivoにおける細胞死誘導機序を解析し、CDK4/6阻害剤によるin vitro及びin vivoにおける抗腫瘍効果を検討する。B: 難治性腫瘍予後不良因子をターゲットとした新規遺伝子スイッチ法の開発 ;CML、MLL-AML細胞株を用いたPI-Pライブラリー(SAHA、Chb-conjugated)スクリーニングを施行し、IC50が1μM以下のHITsを取得する。野生型マウスを使用したHITsの簡易毒性試験(10mg/kg・週1回投与)を実施し、毒性の低いHITsのValidationを実施する。 (2)新規検査技術の開発 A:Xeno-Graft Banking新規マウス生体内ヒト腫瘍細胞増幅技術;JCCG 再発ALL観察研究登録中の患者検体をNOGマウスを用いて増幅、保存中である。B:フローサイトメーターによる白血病微小残存病変の検出;JCCG AML臨床試験(AML-D11)の患者検体を用いて、三重大学とともに、微小残存病変を解析し、MRD陽性例は予後不良であることを見出し、今年のアメリカ血液学会で発表予定である。C:レーザーマイクロダイセクション法の開発;JCCG再発AML観察研究登録患者の再発時検体のG-CSFR typeIV発現量解析を中央診断施設として解析中である。
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Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
1.急性骨髄性白血病の新規予後因子探索;AML-05余剰検体を用いた網羅的遺伝子解析を、順調に遂行している。また、再発AML観察研究も開始しており、登録症例の検体も用いて解析中である。単なる新規予後因子探索に留まらず、機能解析をin vitro及びin vivoで遂行し、t(8;21)細胞株におけるCDK4/6阻害剤投与で抗腫瘍効果を得た。 2.難治性腫瘍予後不良因子をターゲットとした新規遺伝子スイッチ法の開発;PI-Pライブラリースクリーニングでは、IC50が1μM以下の複数個のHITsを取得した。野生型マウスを使用したHITsの簡易毒性試験では、毒性の低いHITsが存在し、現在Apoptosis Assay、Apotosis ArrayなどValidationを実施中である。 3.Xeno-Graft Banking新規マウス生体内ヒト腫瘍細胞増幅技術;JCCG 再発ALL観察研究登録患者検体を用いたNOGマウスでの増幅を順調に遂行中であり、増幅前の検体と増幅後検体の網羅的遺伝子解析を予定している。 4.フローサイトメーターによる白血病微小残存病変の検出;JPLSG AML12第3相臨床試験、JCCG初の造血細胞移植試験(AML-SCT15)登録例の移植前のFCM MRDを順調に遂行中である。また、今年度中には、ML-DS臨床試験(AML-D16)のFCM MRD解析を開始する。FCM MRD検出精度の向上に寄与するマーカー(CD56等)や、ML-DS初発時検体における白血病幹細胞マーカー(TIM-3等)の推移も解析し、MRDマーカーとしての有用性を検討する。 5.レーザーマイクロダイセクション(LMD)法の開発;登録開始となったJCCG再発AML観察研究登録検体から、白血病細胞のみを抽出し、G-CSFR typeIV発現量をJCCG中央診断施設として解析している。
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Strategy for Future Research Activity |
1.急性骨髄性白血病の新規予後因子探索;AML-05余剰検体を用いた網羅的遺伝子解析を継続するとともに、新規予後因子探索に留まらず、機能解析をin vitro及びin vivoで遂行する。既存の抗がん剤のみならず、スーパーコンピューターを用いた新規薬剤の開発も目指す。 2.難治性腫瘍予後不良因子をターゲットとした新規遺伝子スイッチ法の開発;HITsの6塩基配列より、ターゲット転写因子Xを同定するために、MLL-AML細胞(MV4-11)へのHIT投与後のMicroarrayを施行し、最も変動の大きなPathway抽出を行い、転写因子Xを確定する。転写因子XのConditional KD、O/Eにてその評価を行う。 3.Xeno-Graft Banking新規マウス生体内ヒト腫瘍細胞増幅技術;JCCG 再発ALL観察研究登録患者検体を用いたNOGマウスでの増幅を順調に遂行中であり、増幅前の検体と増幅後検体の網羅的遺伝子解析終了後は、新規開発された薬剤の薬効効果も検討予定である。 4.フローサイトメーターによる白血病微小残存病変の検出;JPLSG AML12第3相臨床試験、JCCG初の造血細胞移植試験(AML-SCT15)登録例の解析を継続するとともに、平成30年度中には、ML-DS臨床試験(AML-D16)のFCM MRD解析を開始する。FCM MRD検出精度の向上に寄与する新たなマーカーの有用性を検討する。 5.レーザーマイクロダイセクション(LMD)法の開発;すでに既知の遺伝子変異解析が終了しているAML-05保存細胞を用いて、LMD法を用いて、白血病細胞のみを抽出し、新たな遺伝子変異が同定できるかどうかを検討する。同様の検討は、再発AML観察研究や、AML-12登録症例においても遂行し、初発時から予後不良因子が同定できれば、小児AML患者の予後改善に貢献できることが期待できる。
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Research Products
(65 results)
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[Journal Article] Pathogenic mutations identified by a multimodality approach in 117 Japanese Fanconi anemia patients2019
Author(s)
Mori M, Hira A, Yoshida K, Muramatsu H, Okuno Y, Shiraishi Y, Anmae M, Yasuda J, Tadaka S, Kinoshita K, Osumi T, Noguchi Y, Adachi S, Kobayashi R, Kawabata H, Imai K, Morio T, Tamura K, Takaori-Kondo A, Yamamoto M, Miyano S, Kojima S, Ito E, Ogawa S, Matsuo K, Yabe H, Yabe M, Takata M.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Prophylaxis and treatment with mycophenolate mofetil in children with graft-versus-host disease undergoing allogeneic hematopoietic stem cell transplantation: a nationwide survey in Japan.2019
Author(s)
Kawashima N, Iida M, Suzuki R, Fukuda T, Atsuta Y, Hashii Y, Inoue M, Kobayashi M, Yabe H, Okada K, Adachi S, Yuza Y, Kawa K, Kato K
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 印刷中
Pages: 印刷中
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] RUNX1 mutations in pediatric acute myeloid leukemia are associated with distinct genetic features and an inferior prognosis.2018
Author(s)
Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Okubo J, Park MJ, Sotomatsu M, Arakawa H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Adachi S, Taga T, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Hayashi Y.
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Journal Title
Blood.
Volume: 131
Pages: 2266-2270
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] High incidence of BK virus-associated hemorrhagic cystitis in children after second or third allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.2018
Author(s)
Umeda K, Kato I, Kawaguchi K, Tasaka K, Kamitori T, Ogata H, Mikami T, Hiramatsu H, Saito R, Ogawa O, Takahashi T, Adachi S.
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Journal Title
Pediatr Transplant
Volume: 22
Pages: e13183
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Evaluation of high-dose cytarabine in induction therapy for children with de novo acute myeloid leukemia: a study protocol of the Japan Children's Cancer Group Multi-Center Seamless Phase II-III Randomized Trial (JPLSG AML-12).2018
Author(s)
Tomizawa D, Tanaka S, Hasegawa D, Iwamoto S, Hiramatsu H, Kiyokawa N, Miyachi H, Horibe K, Saito AM, Taga T, Adachi S.
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Journal Title
Jpn J Clin Oncol.
Volume: 48
Pages: 587-593
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Progressive Restrictive Ventilatory Impairment in Idiopathic Diffuse Pulmonary Ossification.2018
Author(s)
Matsuo H, Handa T, Tsuchiya M, Kubo T, Yoshizawa A, Nakayama Y, Shiga S, Hitomi T, Adachi S, Date H, Hirai T, Ichiyama S
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Journal Title
Intern Med.
Volume: 57
Pages: 1631-1636
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Influence of post-transplant mucosal-associated invariant T cell recovery on the development of acute graft-versus-host disease in allogeneic bone marrow transplantation.2018
Author(s)
Kawaguchi K, Umeda K, Hiejima E, Iwai A, Mikami M, Nodomi S, Saida S, Kato I, Hiramatsu H, Yasumi T, Nishikomori R, Kondo T, Takaori-Kondo A, Heike T, Adachi S.
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Journal Title
Int J Hematol.
Volume: 108
Pages: 66-75
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical characteristics of pediatric patients with myeloid sarcoma without bone marrow involvement in Japan.2018
Author(s)
Taga T, Imamura T, Nakashima K, Maeda N, Watanabe A, Miyajima Y, Sakaguchi S, Sano H, Hasegawa D, Kawasaki H, Adachi S, Takagi M, Koh K, Manabe A, Taki T, Ishida Y
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Journal Title
International Journal of Hematology
Volume: 108
Pages: 438-442
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Cytomegalovirus infection in pediatric patients with hepatoblastoma after liver transplantation.2018
Author(s)
Nodomi S, Umeda K, Kato I, Saida S, Hiramatsu H, Ogawa E, Yoshizawa A, Okamoto S, Okajima H, Uemoto S, Adachi S.
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Journal Title
Pediatr Transplant.
Volume: 22
Pages: e13273.
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Secondary cancer after a childhood cancer diagnosis: viewpoints considering primary cancer.2018
Author(s)
Ishida Y, Maeda M, Adachi S, Inada H, Kawaguchi H, Hori H, Ogawa A, Kudo K, Kiyotani C, Shichino H, Rikiishi T, Kobayashi R, Sato M, Okamura J, Goto H, Manabe A, Yoshinaga S, Qiu D, Fujimoto J, Kuroda T.
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Journal Title
Int J Clin Oncol
Volume: 23
Pages: 1178-1188
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Paraneoplastic hypereosinophilic syndrome associated with IL3-IgH positive acute lymphoblastic leukemia.2018
Author(s)
Kobayashi K, Mizuta S, Yamane N, Ueno H, Yoshida K, Kato I, Umeda K, Hiramatsu H, Suehiro M, Maihara T, Usami I, Shiraishi Y, Chiba K, Miyano S, Adachi S, Ogawa S, Kiyokawa N, Heike T.
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Journal Title
Pediatr Blood Cancer
Volume: 66
Pages: e27449
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Comprehensive Analysis of 343 Genes Using Targeted Sequencing Panel By Next-Generation Sequencer in 77 Pediatric AML Patients with Normal and Complex Karyotypes: JCCG Study, JPLSG AML-05.2018
Author(s)
Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Yoshida K, Hara Y, Shiraishi Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Matsuo H, Shimada A, Kiyokawa N, Tomizawa D, Taga T, Horibe K, Miyano S, Ogawa S, Adachi S, Hayashi Y,
Organizer
第60回アメリカ血液学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Effect of Age on the Prognosis of Molecular Abnormalities in Pediatric Acute Myeloid Leukemia、2018
Author(s)
Hara Y, Shiba N, Yamato G, Ohki K, Sotomatsu M, Tabuchi K, Tomizawa D, Taki T, Kinoshita A, Kiyokawa N, Arakawa H, Shibuya M, Taga T, Tawa A, Horibe K, Adachi S, Hayashi Y.
Organizer
第60回アメリカ血液学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hematopoietic Cell Transplantation for Children with Acute Megakaryoblastic Leukemia without Down Syndrome、2018
Author(s)
Hama A, Taga T, Tomizawa D, Muramatsu H, Hasegawa D, Adachi S, Yoshida N, Noguchi M, Inoue M, Okada K, Koh K, Atsuta Y, Ishida H.
Organizer
第60回アメリカ血液学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Outcome of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation for children and adolescents with acute myeloid leukemia and high-risk cytogenetics.2018
Author(s)
Tomizawa D, Yoshida M, Kondo T, Miyamura T, Taga T, Adachi S, Koh K, Noguchi M, Kakuda H, Shiba N, Watanabe K, Inoue M, Hashii Y, Atsuta Y, Ishida H:
Organizer
第50回国際小児がん学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Age and NRAS mutation status are possible prognostic markers in pediatric acute myeloid leukemia with CBFB-MYH11 fusion gene.2018
Author(s)
Hara Y, Shiba N, Ohki K, Yamato G, Sotomatsu M, Tomizawa D, Taki T, Kinoshita A, Kiyokawa N, Arakawa H, Tawa A, Horibe K, Taga T, Adachi S, Hayashi Y
Organizer
第50回国際小児がん学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Clinical significance of mutations of RAS pathway related genes including PTPN11, RAS, and CBL genes in pediatric AML -the JCCG study, JPLSG AML-05-.2018
Author(s)
Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Adachi S, Taga T, Horibe K, Hayashi Y.
Organizer
第50回国際小児がん学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognostic impact of neutropenia period in patients with acute myeloid leukemia (AML) enrolled in the Japanese Pediatric Leukemia/Lymphoma Study Group AML-05 study.2018
Author(s)
Aoki T, Takahashi H, Tanaka S, Shiba N, Hasegawa D, Iwamoto S, Terui K, Moritake H, Nakayama H, Shimada A, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Saito AM, Horibe K, Kinoshita A, Tomizawa D, Tawa A, Taga T, Adachi S:
Organizer
第50回国際小児がん学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Prognosis of pediatric AML patients with FLT3-ITD is predicted by DNA methylation pattern -the JCCG study JPLAG AML-05-.2018
Author(s)
Yamato G, Kawai T, Shiba N, Ohki K, Hara Y, Kiyokawa N, Tomizawa D, Shimada A, Sotomatsu M, Arakawa H, Adachi S, Taga T, Horibe K, Hata K, Hayashi Y:
Organizer
第50回国際小児がん学会
Int'l Joint Research
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[Presentation] Hematopoietic cell transplantation for children with acute megakaryoblastic leukemia.2018
Author(s)
Hama A, Taga T, Tomizawa D, Muramatsu H, Hasegawa D, Adachi S, Kato K, Noguchi M, Inoue M, Okada K, Koh K, Atsuta Y, Ishida H:
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] The detection of minor clones with somatic KIT D816V mutations in pediatric de novo AML.2018
Author(s)
Sasaki K, Shiba N, Uchiyama Y, Ikeda J, Yoshitomi M, Shimosato Y, Tokumasu M, Matsuo H, Yoshida K, Ohki K, Yamato G, Hara Y, Kinoshita A, Tomizawa D, Taga T, Adachi S, Tawa A, Horibe K, Matsumoto N, Ito S, Hayashi Y
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Clinical significance and prognostic analyses of PTPN11, RAS, and CBL mutations in pediatric AML.2018
Author(s)
Kaburagi T, Yamato G, Shiba N, Hara Y, Ohki K, Sotomatsu M, Arakawa H, Kiyokawa N, Tomizawa D, Adachi S, Taga T, Horibe K, Hayashi Y
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Correlation between obesity and outcome in patients with AML enrolled in the JPLSG AML-05 study.2018
Author(s)
Sano H, Fukushima K, Yano M, Osone S, Kato Y, Shinkoda Y, Mori N, Ishida Y, Saito Y, Sawada A, Toyoda H, Hasegawa D, Miyamura T, Iwamoto S, Takahashi H, Terui K, Koh K, Goto H, Kosaka Y, Saito AM, Horibe K, Kinoshita A, Tomizawa D, Tawa A, Taga T, Adachi S,
Organizer
第80回日本血液学会学術集会
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[Presentation] Suppression of malignant rhabdoid tumors through novel drug based on Gene Switch Technology.2018
Author(s)
Masamitsu Mikami, Tomoo Daifu, Takuya Kanatani, Kana Furuichi, Saho Takasaki, Atsushi Iwai, Yuki Noguchi, Yuta Suzuki, Etsuko Httori, Yasuzumi Matsui, Hiroshi Sugiyama, Yasuhiko Kamikubo, Souichi Adachi
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] Cluster regulation of RUNX induces apoptotic cell death through regulating gene X in acute promyelocytic leukemia (APL).2018
Author(s)
Kana Furuichi, Atsushi Iwai, Masamitsu Mikami, Saho Takasaki, Moeka Obara, Etsuko Hattori, Yuki Noguchi, Toshiya Tatsuta, Yuta Suzuki, Hiroshi Sugiyama, Souichi Adachi, Yasuhiko Kamikubo:
Organizer
第77回日本癌学会学術総会
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[Presentation] 小児がん経験者の2次性成人型がんの解析:本邦における後方視的検討2018
Author(s)
Maho Sato, Shinji Yoshinaga, Miho Maeda, Souichi Adachi, Hiroko Inada, Hiroki Hori, Atsushi Ogawa, Ryoji Kobayashi, Hiroaki Goto, Atsushi Manabe, Kika Tokuyama, Junichiro Fujimoto, Tatsuo Kuroda, Yasushi Ishida
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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[Presentation] 肝芽腫に対するCD146をターゲットとした新規治療の開発2018
Author(s)
Mari Sonoda, Katsutsugu Umeda, Seishiro Nodomi, Satoshi Obu, Satoshi Saida, Itaru Kato, Hidefumi Hiramatsu, Eri Ogawa, Shinya Okamoto, Ken MOrita, Yasuhiko Kamikubo, Souichi Adachi, Tatsutoshi Nakahata, Hideaki Okajima, Shinji Uemoto, Junko Takita,
Organizer
第60回日本小児血液・がん学会学術集会
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