原発性胆汁性胆管炎の発症と重症化機構解明のためのGWASを基盤とした統合解析

2017 Fiscal Year Annual Research Report

• Project/Area Number: 17H04169
• Research Institution: Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center
• Principal Investigator: 中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
• Co-Investigator(Kenkyū-buntansha): 川嶋 実苗 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00396706) ; 人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819) ; 小島 要 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (10646988) ; 下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319) ; 安波 道郎 地方独立行政法人佐賀県医療センター好生館(ライフサイエンス研究所), ライフサイエンス研究所, 部長 (80244127)
• Project Period (FY): 2017-04-01 – 2020-03-31
• Keywords: 原発性胆汁性胆管炎 / 疾患感受性遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患発症経路 / 統合解析

Outline of Annual Research Achievements

UDCAやbezafibrate治療によりPBCの予後は著明に改善しており、肝不全に至る症例は、全症例の5％未満に減少している。また、線維化マーカーである血清M2BPGiをPBC約1,000症例で経時的に測定し、M2BPGiがPBCの肝不全進行や肝癌発症予測のきわめて有効な血清マーカーであることが判明しつつある（論文作成中）。現在、M2BPGi,自己抗体（gp210抗体、centromere抗体）、治療反応性、などを用いて、最も有効なPBCの予後予測法、病型分類を検討中である（論文準備中）。
新規PBC症例のDNA検体96検体のGWAS-genotypingを施行した。これまでに解析していたPBC約1500検体のGWAS-genotyping dataとmeta-analysisを実施し、Chr3q13.33領域に新たなPBC疾患感受性遺伝子POGLUT1を同定した（論文投稿中）。
PBCの重症化と関連した疾患関連遺伝子NELFCD-CTSZ領域を同定に成功し（Scientific Reports in press,2018）、CTSZによるPBCの重症化機構の一端を明らかとし（論文投稿中）、現在、PBCの重症化を阻止する分子標的の探索を行っている。
PBC肝生検組織15検体のmRNA発現アレイ解析を行い、PBC発症と関連した遺伝子を同定し、pathway解析、upstream解析、GWASデータとの統合解析を行っている。
イギリス、イタリア、カナダ、米国、中国との国際共同研究（trans-ethnic GWAS-meta-analysis)にも参加して、PBCの疾患感受性遺伝子に関する共同研究も進めている。

Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

PBC症例登録、患者情報の収集、血清・DNA検体の収集は概ね予定通りに進んでいる。また、GWAS-genotyping, meta-analysis, 肝生検組織のmRNA microarray解析、in vitro PBC環境下での胆管細胞の網羅的遺伝子発現解析、などもほぼ予定通りにすすんでいる。
これらのデータを使用して、GWASを基盤としたPBC発症機構解明のための統合解析”はほぼ予定通りにすすんでいるが、国際共同研究（trans-ethnic GWAS-meta-analysis)は、参加施設の足並みがそろわずに、予定より1年以上遅れている。

Strategy for Future Research Activity

昨年度と同様に、新規PBC症例登録、血清・DNA検体の収集、遺伝子解析（GWAS, mRNA miroarray解析）を実施する。国際共同研究から得られたデータも含め、得られたデータを統合的に解析して、PBCの発症経路（pathway-analysis）、分子標的を明らかとする。

Research Products

• [Journal Article] 【ゲノムサイエンスの肝疾患診療への応用】 原発性胆汁性胆管炎(PBC)の疾患感受性遺伝子 - 臨床応用への展望 - (2018)
  • Author(s): 中村 稔
  • Journal Title: 消化器・肝臓内科 Volume: 3(1) Pages: 97-105
• [Journal Article] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1. (2017)
  • Author(s): Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka 4, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K
  • Journal Title: J Hum Genet Volume: 62(4) Pages: 481-484
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03067-3.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Identification of the functional variant driving ORMDL3 and GSDMB expression in human chromosome 17q12-21 in primary biliary cholangitis. (2017)
  • Author(s): Hitomi Y, Kojima K, Kawashima M, Kawai Y, Nishida N, Aiba Y, Yasunami M, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7(1) Pages: 2904
  • DOI: 10.1038/s41598-017-03067-3.
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • Author(s): Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Nakamura H, Tanaka A, ... Komori A, Migita K, Ito M, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Yasunami M, Shimoda S, Harada K, Egawa H, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Takikawa H, Ishibashi H, Chayama K, Mizokami M, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • Journal Title: Hum Mol Genet. Volume: 26(3) Pages: 650-659
  • DOI: 10.1093/hmg/ddw406.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] HLA-DRB1 and DQB1 alleles in Japanese type 1 autoimmune hepatitis: The predisposing role of the DR4/DR8 heterozygous genotype. (2017)
  • Author(s): Oka S, Furukawa H, Yasunami M, Kawasaki A, Nakamura H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Yamashita H, Ario K, Ohta H, Sakai H, Yabuuchi I, Takahashi A, Abe K, Yatsuhashi H, Tohma S, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K
  • Journal Title: PLoS One Volume: 12(10) Pages: e0187325
  • DOI: 10.1371/journal.pone.0187325
  • Peer Reviewed / Open Access
• [Journal Article] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary cholangitis in a Japanese population. (2017)
  • Author(s): Yasunami M, Nakamura H, Tokunaga K, Kawashima M, Nishida N, Hitomi Y, Nakamura M
  • Journal Title: Sci Rep Volume: 7(1) Pages: 11093
  • DOI: 10.1038/s41598-017-11148-6.
  • Peer Reviewed
• [Journal Article] Cathepsin Z variants are associated with progression to end-stage hepatic failure in Japanese patients with primary biliary cholangitis. (2017)
  • Author(s): Nishida N, Aiba Y, Kawashima M, Hitomi Y, Kojima K, Komori A, Nagasaki M,Tokunaga K, Nakamura M
  • Journal Title: J Hepatol Volume: 66(1, Suppl) Pages: S553
• [Journal Article] 【自己免疫性肝・胆管疾患のupdate】 自己免疫性肝・胆管疾患の病態 AIH、PBC、PSCの遺伝的背景 GWAS解析を中心に. (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Journal Title: 肝・胆・膵 Volume: 74(6) Pages: 853-865
• [Journal Article] 【今日から役立つ肝胆膵疾患の遺伝子診断学】 これからの遺伝子診断を理解するためのOverview ここまでわかったPBCの疾患感受性遺伝子. (2017)
  • Author(s): 中村 稔:
  • Journal Title: 肝・胆・膵 Volume: 74(2) Pages: 279-289
• [Journal Article] 【原発性胆汁性胆管炎:病名変更後の動向】 原発性胆汁性胆管炎の成立機序 遺伝子の探索関連 (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Journal Title: 消化器・肝臓内科 Volume: 1(6) Pages: 635-643
• [Presentation] Identification of the disease causal variants in human primary biliary cholangitis (PBC) susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • Author(s): Hitomi Y, Aiba Y, Nakamura M, Tokunaga K.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology.
• [Presentation] Principal contribution of HLA-DQ alleles, DQB1*06:04 and DQB1*03:01, to disease resistance against primary biliary cholangitis in a Japanese population. (2017)
  • Author(s): Yasunami M, Nakamura H, Tokunaga K, Kawashima M, Nishida N, Hitomi Y, Nakamura M.
  • Organizer: The 46th Annual Meeting of The Japanese Society for Immunology.
• [Presentation] Genome-wide Association Studies Identify PRKCB as A Novel Genetic Susceptibility Locus for Primary Biliary Cholangitis in the Japanese Population. (2017)
  • Author(s): Nakamura M, Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Komori A, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, PBC consortium in Japan.
  • Organizer: The 26th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2017).
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Identification of the primary functional variants in primary biliary cholangitis susceptibility gene loci NFKB1/MANBA. (2017)
  • Author(s): Hitomi Y, Nakatani K, Kojima K, Nishida N, Kawai Y, Kawashima M, Aiba Y, Nagasaki M, Nakamura M, Tokunaga K.
  • Organizer: ASHG 2017（The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics）.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] GWAS polygenic model approach applied to primary biliary cholangitis (PBC) in a Japanese population. (2017)
  • Author(s): O. Gervais, Ueno K, Kojima K, Aiba Y, Kawashima M, Kawai Y, Hitomi Y, Tokunaga K, Nakamura M, Nagasaki M.
  • Organizer: ASHG 2017（The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to jaundice-stage in primary biliary cholangitis. (2017)
  • Author(s): Aiba Y, Harada K, Ito M, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Uemoto S, Kokudo N, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M.
  • Organizer: AASLD The Liver Meeting 2017.
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] Genome-wide haplotype-based association study reveals novel non-HLA susceptibility loci for primary biliary cirrhosis in Japanese cohorts. (2017)
  • Author(s): C. Im, Y. Sapkota, Nakamura M, Tokunaga K, Yasui Y.
  • Organizer: ASHG 2017（The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population. (2017)
  • Author(s): Kawashima M, Nishida N, Hitomi Y, Kojima K, Kawai Y, Aiba Y, Nakamura H, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
  • Organizer: ASHG 2017（The 67th Annual Meeting of the American Society of Human Genetics）
  • Int'l Joint Research
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）模倣培養系とゲノムワイド関連解析（GWAS）を統合して得られる遺伝子情報の機能解析 (2017)
  • Author(s): 下田慎治, 小野原伸也, 中村 稔
  • Organizer: 第103回日本消化器病学会総会
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎の重症化にカテプシンの果たす役割の検討. (2017)
  • Author(s): 相葉佳洋, 原田憲一, 相島慎一, 伊東正博, 人見祐基, 西田奈央, 小森敦正, 八橋 弘, 中村 稔.
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会.
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎（PBC）模倣培養系とゲノムワイド関連解析（GWAS）を統合して得られる遺伝子情報の機能解析. (2017)
  • Author(s): 下田慎治, 小野原伸也, 中村 稔.
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会.
• [Presentation] 原発性胆汁性胆管炎(PBC)の新規治療開発に向けて (2017)
  • Author(s): 下田慎治, 小野原伸也, 中村 稔, 原田憲一.
  • Organizer: 第53回日本肝臓学会総会
• [Presentation] 日本人原発性胆汁性胆管炎における黄疸型進行関連遺伝子の同定と発現・機能解析. (2017)
  • Author(s): 相葉佳洋, 西田奈央, 人見祐基, 川嶋実苗, 徳永勝士, 中村 稔
  • Organizer: 第45回日本臨床免疫学会総会.
• [Book] 原発性胆汁性肝硬変. 今日の治療指針 2018年版 (2017)
  • Author(s): 中村 稔
  • Total Pages: 2192(529-531)
  • Publisher: 医学書院
  • ISBN: 978-4-260-03233-9