2017 Fiscal Year Annual Research Report
原発性胆汁性胆管炎の発症と重症化機構解明のためのGWASを基盤とした統合解析
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17H04169
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
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Principal Investigator |
中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川嶋 実苗 東京大学, 医学(系)研究科(研究院), その他 (00396706)
人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819)
小島 要 東北大学, 東北メディカル・メガバンク機構, 講師 (10646988)
下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319)
安波 道郎 地方独立行政法人佐賀県医療センター好生館(ライフサイエンス研究所), ライフサイエンス研究所, 部長 (80244127)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / 疾患感受性遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患発症経路 / 統合解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
UDCAやbezafibrate治療によりPBCの予後は著明に改善しており、肝不全に至る症例は、全症例の5％未満に減少している。また、線維化マーカーである血清M2BPGiをPBC約1,000症例で経時的に測定し、M2BPGiがPBCの肝不全進行や肝癌発症予測のきわめて有効な血清マーカーであることが判明しつつある（論文作成中）。現在、M2BPGi,自己抗体（gp210抗体、centromere抗体）、治療反応性、などを用いて、最も有効なPBCの予後予測法、病型分類を検討中である（論文準備中）。
新規PBC症例のDNA検体96検体のGWAS-genotypingを施行した。これまでに解析していたPBC約1500検体のGWAS-genotyping dataとmeta-analysisを実施し、Chr3q13.33領域に新たなPBC疾患感受性遺伝子POGLUT1を同定した（論文投稿中）。
PBCの重症化と関連した疾患関連遺伝子NELFCD-CTSZ領域を同定に成功し（Scientific Reports in press,2018）、CTSZによるPBCの重症化機構の一端を明らかとし（論文投稿中）、現在、PBCの重症化を阻止する分子標的の探索を行っている。
PBC肝生検組織15検体のmRNA発現アレイ解析を行い、PBC発症と関連した遺伝子を同定し、pathway解析、upstream解析、GWASデータとの統合解析を行っている。
イギリス、イタリア、カナダ、米国、中国との国際共同研究（trans-ethnic GWAS-meta-analysis)にも参加して、PBCの疾患感受性遺伝子に関する共同研究も進めている。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PBC症例登録、患者情報の収集、血清・DNA検体の収集は概ね予定通りに進んでいる。また、GWAS-genotyping, meta-analysis, 肝生検組織のmRNA microarray解析、in vitro PBC環境下での胆管細胞の網羅的遺伝子発現解析、などもほぼ予定通りにすすんでいる。
これらのデータを使用して、GWASを基盤としたPBC発症機構解明のための統合解析”はほぼ予定通りにすすんでいるが、国際共同研究（trans-ethnic GWAS-meta-analysis)は、参加施設の足並みがそろわずに、予定より1年以上遅れている。
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| Strategy for Future Research Activity |
昨年度と同様に、新規PBC症例登録、血清・DNA検体の収集、遺伝子解析（GWAS, mRNA miroarray解析）を実施する。国際共同研究から得られたデータも含め、得られたデータを統合的に解析して、PBCの発症経路（pathway-analysis）、分子標的を明らかとする。
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Research Products
(24 results)
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[Journal Article] Association of a single nucleotide polymorphism upstream of ICOS with Japanese autoimmune hepatitis type 1.2017
Author(s)
Higuchi T, Oka S, Furukawa H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka 4, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Shimada M, Nishimura H, Tomizawa M, Kikuchi M, Makita F, Yamashita H, Ario K, Yatsuhashi H, Tohma S, Kawasaki A, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K
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Journal Title
J Hum Genet
Volume: 62(4)
Pages: 481-484
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Genome-wide association studies identify PRKCB as a novel genetic susceptibility locus for primary biliary cholangitis in the Japanese population.2017
Author(s)
Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Nakamura H, Tanaka A, ... Komori A, Migita K, Ito M, Nagaoka S, Abiru S, Yatsuhashi H, Yasunami M, Shimoda S, Harada K, Egawa H, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Takikawa H, Ishibashi H, Chayama K, Mizokami M, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
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Journal Title
Hum Mol Genet.
Volume: 26(3)
Pages: 650-659
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] HLA-DRB1 and DQB1 alleles in Japanese type 1 autoimmune hepatitis: The predisposing role of the DR4/DR8 heterozygous genotype.2017
Author(s)
Oka S, Furukawa H, Yasunami M, Kawasaki A, Nakamura H, Nakamura M, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Hashimoto S, Naganuma A, Naeshiro N, Yoshizawa K, Yamashita H, Ario K, Ohta H, Sakai H, Yabuuchi I, Takahashi A, Abe K, Yatsuhashi H, Tohma S, Ohira H, Tsuchiya N, Migita K
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Journal Title
PLoS One
Volume: 12(10)
Pages: e0187325
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Presentation] Genome-wide Association Studies Identify PRKCB as A Novel Genetic Susceptibility Locus for Primary Biliary Cholangitis in the Japanese Population.2017
Author(s)
Nakamura M, Kawashima M, Hitomi Y, Aiba Y, Nishida N, Kojima K, Kawai Y, Komori A, Shimoda S, Tanaka A, Nagasaki M, Tokunaga K, PBC consortium in Japan.
Organizer
The 26th Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver (APASL 2017).
Int'l Joint Research
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[Presentation] Increased expression and altered localization of cathepsin Z is associated with progression to jaundice-stage in primary biliary cholangitis.2017
Author(s)
Aiba Y, Harada K, Ito M, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Uemoto S, Kokudo N, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M.
Organizer
AASLD The Liver Meeting 2017.
Int'l Joint Research
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