2018 Fiscal Year Annual Research Report
原発性胆汁性胆管炎の発症と重症化機構解明のためのGWASを基盤とした統合解析
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17H04169
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| Research Institution | Department of Clinical Research, National Hospital Organization Nagasaki Medical Center |
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Principal Investigator |
中村 稔 独立行政法人国立病院機構(長崎医療センター臨床研究センター), 臨床研究センター, 客員研究員 (40217906)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
川嶋 実苗 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 客員研究員 (00396706)
人見 祐基 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 助教 (10525819)
下田 慎治 九州大学, 大学病院, 准教授 (30279319)
安波 道郎 地方独立行政法人佐賀県医療センター好生館(ライフサイエンス研究所), ライフサイエンス研究所, 部長 (80244127)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 原発性胆汁性胆管炎 / 疾患感受性遺伝子 / ゲノムワイド関連解析 / 疾患発症経路 / 統合解析 / 網羅的遺伝子発現解析 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
日本人PBC-GWASデータ（Hum Mol Genet 2017; 26:650）と日本人PBC-GWAS 668症例のメタ解析（計PBC 2060症例、control 1985例）から、新規疾患感受性遺伝子POGLUT1を同定した (Sci Rep 2019;9:102)。
PBCの黄疸・肝不全進行群173症例と非進行群1202症例の比較から、黄疸・肝不全進行に関わる遺伝子CTSZを同定した（Sci Rep 2018; 8:8071）。CTSZはリソゾームに局在するプロテアーゼであり、PBCの進行に伴って、その局在が毛細胆管側から細胞質に逸脱し、細胞内に蓄積していることを明らかとした（Sci Rep 2018; 8:11808）。
本年度から肝生検組織の網羅的遺伝子発現解析を開始し、PBC 36症例のクラスター解析から、遺伝子は３群に、PBCは２群に分類され、疾患活動性と相関する遺伝子195個を同定した（論文執筆中）。また、イギリス、イタリア、米国、カナダ、中国の研究グループと共同研究（国際メタ解析）を開始し、新規疾患感受性遺伝子領域を８か所同定した（論文執筆中）。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
PBC症例の末梢血DNAは、全国の参加施設からほぼ順調に収集が進み、現在までに2,500検体を収集できた。また、DNAのGWAS解析も2,400検体が終了した。
肝生検組織の収集・マイクロアレイ解析もほぼ順調に進み、GWASとマイクロアレイデーターの統合解析を開始している。
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| Strategy for Future Research Activity |
来年度も、患者登録、検体採取、患者情報の収集などを継続する。また、層別化解析により自己抗体産生、治療反応性、病型などに関連した疾患関連遺伝子の同定を目指す。さらには、血清・遺伝子マーカー、治療反応性、転帰などに基づいてPBCの新たな病型分類、予後予測法の確立を目指す。
肝生検組織、末梢血の網羅的遺伝子解析（100症例を目標）、PBCのトランスクリプトームのdata baseを構築し、GWAS、トランスクリプトーム、臨床データを統合することにより、PBCの疾患発症・重症化に関わる上流因子、分子標的を同定し、新しい治療法の開発を目指す。
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[Journal Article] Increased expression and altered localization of cathepsin Z are associated with progression to jaundice stage in primary biliary cholangitis.2018
Author(s)
Aiba Y, Harada K, Ito M, Suematsu T, Aishima S, Hitomi Y, Nishida N, Kawashima M, Takatsuki M, Eguchi S, Shimoda S, Nakamura H, Komori A, Abiru S, Nagaoka S, Migita K, Yatsuhashi H, Tokunaga K, Nakamura M.
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Journal Title
Sci Rep.
Volume: 8(1)
Pages: 11808
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] NELFCD and CTSZ loci are associated with jaundice-stage progression in primary biliary cholangitis in the Japanese population.2018
Author(s)
Nishida N, Aiba Y, Hitomi Y, Kawashima M, Kojima K, Kawai Y, Ueno K, Nakamura H, Yamashiki N, Tanaka T, Tamura S, Mori A, Yagi S, Soejima Y, Yoshizumi T, Takatsuki M, Tanaka A, Harada K, Shimoda S, Komori A, Eguchi S, Maehara Y, Uemoto S, Kokudo N, Nagasaki M, Tokunaga K, Nakamura M.
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Journal Title
Sci Rep
Volume: 8(1)
Pages: 8071
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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