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2017 Fiscal Year Annual Research Report

慢性閉塞性肺疾患における新規肺組織防御・修復分子の解明に関する研究

Research Project

Project/Area Number 17H04180
Research InstitutionTohoku University

Principal Investigator

杉浦 久敏  東北大学, 医学系研究科, 准教授 (20445092)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywords活性硫黄分子種
Outline of Annual Research Achievements

本研究の目的は、COPDの肺組織傷害に対する防御分子、修復因子について解明し、創薬に繋がる基礎研究を為すことである。本研究では、1. 新規還元分子である活性硫黄分子種(reactive sulfur species: RSS)、2.抗老化液性因子Growth differentiation factor 11 (GDF11)、3.組織修復をもたらす新規転写因子LHX9に着目し、COPDの病態に対する役割について解明すること、を目的とする。本研究を遂行するにあたり、現在までの、研究実績について以下に示す。
1.新規還元分子であるRSSのCOPD病態における役割の解明
肺は酸化ストレスを強く受ける臓器であり外因性および内因性の酸化ストレスから肺細胞を保護するために種々の抗酸化分子が機能している。我々は、新規の内因性抗酸化分子であるRSSに着目し、COPD患者の気道、肺細胞におけるその産生量と様式について明らかにすることを目的とした。さらにCOPDの病態におけるRSSの役割をin vivo, in vitroモデルを用いて解明する。2.抗老化液性因子GDF11のCOPD病態における役割の解明
GDF11は血漿中に存在する抗老化因子として近年着目されている分子である。GDF11のCOPDにおける発現について血漿および肺組織における発現様式について明らかにする。さらにGDF11を投与することで病態が改善するかについて動物モデルを用いて検証する。3.細胞特異的な網羅的解析により抽出した新規転写因子LHX9 のCOPD病態における役割の解明
LHX9はCOPD由来のII型肺胞上皮細胞における網羅的遺伝子解析で発現が増加していることが明らかになった転写因子である。一方でその機能については不明である。本研究ではCOPD肺細胞におけるLHX9の発現とその役割を解明する。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

各研究項目ごとに見てみると、RSSの産生量と様式についてはCOPD患者由来の気道被覆液と肺構築細胞では健常人と比較して低値であることが明らかになった。RSSの中でも、glutathione persulfide(GSSH), glutathione trisulfide (GSSSH), cysteine persulfide (CysSSH)の産生が低下していた。これらのRSSは対応するglutathione (GSH)やcysteine (CysSH)に比較して10-100倍の高い抗酸化能を有することから、COPDにおける産生量の低下はCOPDで見られる過剰な酸化ストレスに関係している可能性がある。これらの結果は、Thorax誌に掲載された(Numakura T et al, Thorax 2017; 72: 1074-1083.)。次にCOPD病態におけるGDF11の役割の研究では、血漿中のGDF11量はCOPD患者では、健常人に比較して有意に低値であることが明らかになった。さらにCOPD患者の肺組織や肺細胞では、その発現が低下することが明らかになった。また、GDF11を投与することで肺細胞の老化が抑制されることを解明し、その結果、肺線維芽細胞の組織修復能が改善することも明らかにした。これらの結果は、Thorax誌に掲載された(Onodera K et al, Thorax 2017; 72: 893-904.)。LHX9に関する研究では、マイクロアレイによる網羅的遺伝子解析の結果をq-PCRで確認したところCOPD患者のII型肺胞上皮細胞において発現が上昇していた。今後その機能を検証する予定である。以上より、RSSとGDF11の研究は当初の計画より順調に進んでおり、LHX9に関してはやや遅れているものの、研究全体としては概ね順調に推移していると判断する。

Strategy for Future Research Activity

RSSに関する研究では、現在、COPD病態における役割を明らかにするために、crisper cas9法を用いて産生酵素遺伝子欠損マウスを作成している。現在、バッククロスが進み、まもなく実験に供することが可能になる段階にきている。今後は、エラスターゼ投与による肺気腫マウスやタバコ煙曝露によるCOPD類似マウスを用いてRSSの病態における役割を明らかにしていく予定である。GDF11の研究では、現在、肺気腫モデルを用いてGDF11を投与した際の病理学的変化および呼吸生理学的変化の検討を行っている。さらに肺組織において老化が抑制されるか、またその分子機序について検討を行っているところである。LHX9の研究では、in vitroの系を用いてLHX9の遺伝子発現を調節した際に出現する病態を炎症や組織修復、成長因子などの観点から解明する予定である。さらにCOPD患者および健常者からより多くのII型肺胞上皮細胞を収集し、実験に供する予定である。今後は、得られた肺胞上皮細胞とその臨床背景(呼吸機能およびその経年低下、増悪歴、下気道感染の有無など)との関連を検討していく予定である。

  • Research Products

    (37 results)

All 2017

All Journal Article (12 results) (of which Peer Reviewed: 8 results) Presentation (24 results) (of which Int'l Joint Research: 5 results,  Invited: 6 results) Book (1 results)

  • [Journal Article] Coexisting COPD in elderly asthma with fixed airflow limitation: assessment by DLco %predicted and HRCT.2017

    • Author(s)
      Tamada T, Sugiura H, Takahashi T, Matsunaga K, Kimura K, Katsumata U, Ohta K, Ichinose M.
    • Journal Title

      J Asthma

      Volume: 54 Pages: 606-615

    • DOI

      10.1080/02770903.2016.1247168.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Exome sequencing deciphers a germline MET mutation in familial epidermal growth factor receptor-mutant lung cancer.2017

    • Author(s)
      Tode N, Kikuchi T, Sakakibara T, Hirano T, Inoue A, Ohkouchi S, Tamada T, Okazaki T, Koarai A, Sugiura H, Niihori T, Aoki Y, Nakayama K, Matsumoto K, Matsubara Y, Yamamoto M, Watanabe A, Nukiwa T, Ichinose M.
    • Journal Title

      Cancer Sci

      Volume: 108 Pages: 1263-1270

    • DOI

      10.1111/cas.13233.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Decrease in an anti-ageing factor, growth differentiation factor 11, in chronic obstructive pulmonary disease.2017

    • Author(s)
      Onodera K, Sugiura H, Yamada M, Koarai A, Fujino N, Yanagisawa S, Tanaka R, Numakura T, Togo S, Sato K, Kyogoku Y, Hashimoto Y, Okazaki T, Tamada T, Kobayashi S, Yanai M, Miura M, Hoshikawa Y, Okada Y, Suzuki S, Ichinose M.
    • Journal Title

      Thorax

      Volume: 72 Pages: 893-904

    • DOI

      10.1136/thoraxjnl-2016-209352.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Invasive pulmonary mucormycosis: rare presentation with pulmonary eosinophilia.2017

    • Author(s)
      Hirano T, Yamada M, Sato K, Murakami K, Tamai T, Mitsuhashi Y, Tamada T, Sugiura H, Sato N, Saito R, Tominaga J, Watanabe A, Ichinose M.
    • Journal Title

      BMC Pulm Med

      Volume: 17 Pages: 76

    • DOI

      10.1186/s12890-017-0419-1.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Production of reactive persulfide species in chronic obstructive pulmonary disease.2017

    • Author(s)
      Numakura N, Sugiura H, Akaike T, Ida T, Fujii S, Koarai A, Yamada M, Onodera K, Hashimoto Y, Tanaka R, Sato K, Shishikura Y, Hirano T, Yanagisawa S, Fujino N, Okazaki T, Tamada T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M.
    • Journal Title

      Thorax

      Volume: 72 Pages: 1074-1083

    • DOI

      10.1136/thoraxjnl-2016-209359.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Japanese Society of Allergology. Japanese guidelines for adult asthma 2017.2017

    • Author(s)
      Ichinose M, Sugiura H, Nagase H, Yamaguchi M, Inoue H, Sagara H, Tamaoki J, Tohda Y, Munakata M, Yamauchi K, Ohta K.
    • Journal Title

      Allergol Int

      Volume: 66 Pages: 163-189

    • DOI

      10.1016/j.alit.2016.12.005.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] COPDのフェノタイプから見た増悪リスク2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Journal Title

      呼吸器内科

      Volume: 31 Pages: 554-561

  • [Journal Article] 両下肢麻痺を来した肺真菌症の1例2017

    • Author(s)
      佐藤 慶、山田 充啓、平野 泰三、三橋 善哉、岡崎 達馬、玉田 勉、杉浦 久敏、一ノ瀬 正和
    • Journal Title

      日本内科学会雑誌

      Volume: 106 Pages: 591-595

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 酸化ストレスと気道炎症2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Journal Title

      アレルギー・免疫

      Volume: 24 Pages: 450-458

  • [Journal Article] 閉塞性肺疾患における気道炎症とバイオマーカー2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Journal Title

      別冊バイオクリニカ:慢性炎症と疾患

      Volume: 6 Pages: 22-26

  • [Journal Article] 好酸球性肺炎の像を呈した肺接合菌症の1例2017

    • Author(s)
      平野 泰三、山田 充啓、村上 康司、佐藤 慶、 玉井 ときわ、 高橋 秀徳、岡崎 達馬、玉田 勉、杉浦 久敏、一ノ瀬 正和
    • Journal Title

      日本内科学会雑誌

      Volume: 106 Pages: 1006-1011

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] 酸化ストレスと喘息の重症化2017

    • Author(s)
      杉浦 久敏、一ノ瀬 正和
    • Journal Title

      アレルギー

      Volume: 66 Pages: 931-935

  • [Presentation] Role of oxidative stress in chronic obstructive pulmonary disease.2017

    • Author(s)
      Hisatoshi Sugiura
    • Organizer
      KI-ToMMo joint conference Young Investigator Session.
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 新旧ガイドラインの比較2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第38回日本呼吸器学会春期生涯教育講演会
    • Invited
  • [Presentation] 免疫炎症細胞からみた重症呼吸器疾患の病態と治療の展望 COPD2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] COPDに潜む喘息2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
    • Invited
  • [Presentation] COPDの増悪overview 増悪を来しやすいフェノタイプ2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第45回吸入療法研究会
    • Invited
  • [Presentation] 新旧ガイドラインの比較2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第38回日本呼吸器学会秋期生涯教育講演会
    • Invited
  • [Presentation] 気管支喘息におけるFeNO測定の意義2017

    • Author(s)
      杉浦久敏
    • Organizer
      第27回日本呼吸ケア・リハビリテーション学会学術集会
    • Invited
  • [Presentation] Decreased Levels of Plasma Growth Differentiation Factor 11 Are Associated with Physical Activity, Exercise Capacity and Systemic Inflammation in COPD.2017

    • Author(s)
      Tanaka R, Sugiura H, Yamada M, Onodera K, Numakura T, Miura M, Takahashi T, Ichinose M
    • Organizer
      2017 ATS International Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Gene Expression Profiles in Isolated Lung Endothelial Cells in Chronic Obstructive Pulmonary Disease.2017

    • Author(s)
      Tojo Y, Yamada M, Fujino N, Chiba S, Shibuya R, Koarai A, Sugiura H, Ogawa H, Ichinose M
    • Organizer
      2017 ATS International Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Upregulation of Ca2+-ATPase by TLR7 decreases electrolyte secretion from airway submucosal gland cells.2017

    • Author(s)
      Gamo S, Tamada T, Muramatsu S, Murakami K, Nara M, Sugiura H, IchinoseM
    • Organizer
      2017 ATS International Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Involvement of Extracellular ATP in Mucus Production During Rhinovirus Infection.2017

    • Author(s)
      Aizawa H, Koarai A, Shishikura Y, Yamaya M, Sugiura H, Watanabe M, Hashimoto Y, Numakura T, Makiguchi T, Abe K, Yamada M, Kikuchi T, Hoshikawa Y, Okada Y, Ichinose M
    • Organizer
      2017 ATS International Conference
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 尿中抗原陰性で喀痰PCR検査により診断されたレジオネラ肺炎の1例2017

    • Author(s)
      佐野寛仁、山田充啓、平野泰三、村上康司、椎原 淳、宇佐美修、玉田 勉、杉浦久敏、舘田一博、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第210回日本内科学会東北地方会
  • [Presentation] mycobacterium shinjukuense 肺感染症の1例2017

    • Author(s)
      山田充啓、玉井ときわ、鹿住祐子、突田容子、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第104回日本呼吸器学会東北地方会/第134回日本結核病学会東北支部学会
  • [Presentation] 腫瘍崩壊症候群を自然発症した肺扁平上皮癌の1例2017

    • Author(s)
      板倉康司、平野泰三、宮内栄作、井上 彰、小林 誠、玉井ときわ、岡崎達馬、玉田 勉、杉浦久敏、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第104回日本呼吸器学会東北地方会/第134回日本結核病学会東北支部学会
  • [Presentation] COPDにおける老化抑制因子Growth differentiation factor11(GDF11)の関与に関する研究2017

    • Author(s)
      小野寺克洋、杉浦久敏、山田充啓、田中里江、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] 誤嚥性肺炎はマイオカインを誘導し筋肉を委縮させる2017

    • Author(s)
      小松理世、岡崎達馬、突田容子、小林 誠、二瓶真由美、杉浦久敏、海老原覚、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] 客観的指標を用いたCOPD合併喘息の検討2017

    • Author(s)
      玉田 勉、杉浦久敏、高橋識至、松永和人、勝又宇一郎、木村啓二、大田 健、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] COPD患者における活性イオウ分子種(reactive sulfur species:RSS)の産生に関する検討2017

    • Author(s)
      沼倉忠久、杉浦久敏、赤池孝章、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] ライノウイルス感染による粘液産生誘導に対する細胞外ATPの関与の検討2017

    • Author(s)
      相澤洋之、小荒井晃、宍倉 裕、山谷睦雄、杉浦久敏、沼倉忠久、山田充啓、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] Axl Receptor Tyrosine Kinase Regulates Dying Cell-Triggered Proliferation of Airway Basal Cells and Is Involved Epithelial Remodeling of COPD2017

    • Author(s)
      Naoya Fujino, Toshihumi Fujimori, Aleksander M. Grabiec, Rose A.Maciewicz, Katsuhiro Onodera, Tadahisa Numakura, Mitsuhiro Yamada, Hisatoshi Sugiura, Tracy Hussell, Masakazu Ichinose
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] TLR7リガンドによる気道分泌制御作用の細胞内機序について2017

    • Author(s)
      蒲生俊一、玉田 勉、村松聡士、村上康司、奈良正之、杉浦久敏、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第57回日本呼吸器学会学術講演会
  • [Presentation] ライノウイルス感染によるムチン産生に対する細胞外ATPの関与の検討2017

    • Author(s)
      相澤洋之、小荒井晃、宍倉 裕、山谷睦雄、杉浦久敏、沼倉忠久、山田充啓、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第66回日本アレルギー学会学術大会
  • [Presentation] セリチニブ投与に関連した肝内胆管拡張に伴う遷延性薬剤性胆汁うっ滞を発症した肺癌の1例2017

    • Author(s)
      山田充啓、平野泰三、佐野寛仁、村上康司、岡崎達馬、玉田 勉、杉浦久敏、藤井博司、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第212回日本内科学会東北地方会
  • [Presentation] 可逆性の肺高血圧症を呈した強皮症によるShrinking lung syndromeの一例2017

    • Author(s)
      山中 駿、東條 裕、佐々木優作、千葉茂樹、宮内栄作、玉井ときわ、玉田 勉、杉浦久敏、小川浩正、一ノ瀬正和
    • Organizer
      第105回日本呼吸器学会東北地方会/第135回日本結核病学会東北地方会
  • [Book] 呼吸器疾患最新の薬物療法2017

    • Author(s)
      山田充啓、杉浦久敏
    • Total Pages
      256
    • Publisher
      克誠堂出版
    • ISBN
      9784771904736C3047

URL: 

Published: 2018-12-17  

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