2019 Fiscal Year Annual Research Report
シグナル伝達異常症のハイスループット機能解析系構築とモデル生物における病態解明
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17H04223
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| Research Institution | Tohoku University |
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Principal Investigator |
青木 洋子 東北大学, 医学系研究科, 教授 (80332500)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
松原 洋一 国立研究開発法人国立成育医療研究センター, 所長室, 研究所長 (00209602)
新堀 哲也 東北大学, 医学系研究科, 准教授 (40436134)
井上 晋一 東北大学, 医学系研究科, 助教 (70622091)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | がん原遺伝子 / RAS / モデルマウス |
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| Outline of Annual Research Achievements |
目的１：本年度も遺伝子パネル検査を用いたNoonan症候群遺伝子解析を継続し、その臨床像と遺伝型との関連に対する研究を行った。新たにLZTR1バリアントが複数同定された他、過去にヘテロ接合体で一つのバリアントが同定されていた患者においてLZTR1のイントロンバリアントを同定した。これらの結果より、LZTR1変異では常染色体劣性遺伝形式を呈することが示唆された。さらにLZTR1のバリアントをヘテロに持っているが、その病原性が明らかになっていない患者においては、もう一つのバリアントをイントロンに持っている可能性があることが示唆された。さらにLZTR1の機能解析を行い、LZTR1がRASをポリユビキチン化し、その分解に関与する分子であることを明らかにした。LZTR1のノックアウト細胞を作製し、その増殖能などを検討した他、LZTR1バリアントの機能解析を継続した。
目的2:HRAS変異マウス、RIT1変異マウスにおける自然発がん頻度を調べるために、雌雄の区別なく長期間に渡り定期的な観察と体重測定等を実施した。さらにTrp53欠損マウスを導入し、両ノックインマウスと掛け合わせた。HrasG12S::Trp53-/-マウスは、低頻度ながら産仔が得られたが、12-16週齢で全ての個体が死亡し発がん頻度を求めることはできなかった。一方Rit1A57G::Trp53-/-マウスでは、産仔は得られず同マウスは胎生致死であると考えられた。続いてHrasG12S::Trp53+/-マウス、Rit1A57G::Trp53+/-マウスの作成・解析を試みた。両マウス共に産仔が得られTrp53を欠損していないマウスに比べて高頻度で腫瘍と思われる腫瘤の発生が認められた。
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| Research Progress Status |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和元年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Presentation] Germline-Activationg RRAS2 mutations cause Noonan syndrome2019
Author(s)
Niihori T, Nagai K, Fujita A, Ohashi H, Okamoto N, Okada S, Harada A, Kihara H, Arbogast T, Funayama R, Shirota M, Nakayama K, Abe T, Inoue SI, Tsai IC, Matsumoto N, Davis EE, Katsanis N, Aoki Y
Organizer
6th International RASopathies Symposium:Precision Medicine : From Promise to Practice
Int'l Joint Research
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