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2018 Fiscal Year Annual Research Report

ネオアンチゲン特異的な抗腫瘍免疫応答の解析と個別化がん免疫治療への応用

Research Project

Project/Area Number 17H04278
Research InstitutionKanagawa Cancer Center Research Institute

Principal Investigator

笹田 哲朗  地方独立行政法人神奈川県立病院機構神奈川県立がんセンター(臨床研究所), がんワクチンセンター, 部長 (70293967)

Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) 岸 裕幸  富山大学, 大学院医学薬学研究部(医学), 教授 (60186210)
東 公一  久留米大学, 医学部, 講師 (00368896)
Project Period (FY) 2017-04-01 – 2020-03-31
Keywordsネオアンチゲン / 腫瘍免疫 / 遺伝子変異 / 免疫反応 / 免疫療法 / 個別化治療 / ゼノグラフト
Outline of Annual Research Achievements

がん特異的遺伝子変異に由来する抗原(ネオアンチゲン)は、免疫系から“非自己”として認識され高い免疫原性を示すが、がん患者由来T細胞のネオアンチゲン特異性を効率的よく同定できるスクリーニング系は現在存在しない。本研究では、① 分子マーカーを用いて分離したT細胞からT細胞受容体(TCR)を同定することにより効率的にネオアンチゲン特異性をスクリーニングする系を開発する、② 患者由来腫瘍組織のゼノグラフトモデルを用いてネオアンチゲン特異的T細胞の抗腫瘍効果を検証する。本研究の成果は、“ネオアンチゲンを標的とした個別化がん免疫治療”を臨床応用するための知的・技術的基盤の確立に寄与すると期待される。
H30年度までの検討で得られた結果は以下のとおりである。① 大腸がん・腎臓がん組織由来の腫瘍浸潤T細胞から各種細胞表面分子発現の有無によりT細胞クローンを分離(single cell sorting)し、各クローンの発現するTCR遺伝子配列を同定・比較した。② PD-1, TIM-3, 4-1BBの3分子すべてを発現するT細胞群とPD-1のみを発現するT細胞群とを比較検討したところ、各群で高頻度に認められるTCR遺伝子配列が大きく異なることが確認された。③ PD-1, TIM-3, 4-1BBの3分子すべてを発現するT細胞クローンから同定されたTCRを遺伝子導入したT細胞株を同一患者由来ゼノグラフトモデルに移入したところ、抗腫瘍効果が確認された。現在、ネオアンチゲン反応性を確認し、TCR遺伝子配列の同定頻度とネオアンチゲン反応性の有無との相関を検証中である。④ 抗PD-1抗体で治療された非小細胞肺がん患者20例(有効例、無効例を各10例)から末梢血、腫瘍組織を採取し保存した。次年度には、これまでに確立したスクリーニング系を用いてネオアンチゲン反応性を検証する予定である。

Current Status of Research Progress
Current Status of Research Progress

2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.

Reason

これまでの検討で、① 大腸がん・腎臓がん組織由来の腫瘍浸潤T細胞を各種細胞表面分子発現の有無により群分けすると、各群で高頻度に認めるTCR遺伝子配列が大きく異なること、② PD-1, TIM-3, 4-1BBの3分子すべてを発現するT細胞に高頻度に認められるTCRを遺伝子導入したT細胞株は同一患者由来ゼノグラフトモデルにおいて抗腫瘍効果を示すこと、が確認された。さらに、抗PD-1抗体で治療された非小細胞肺がん患者20例(有効例、無効例を各10例)から末梢血、腫瘍組織を採取し、これまでに確立したスクリーニング系を検証するための準備が整った。これらの成果より、本研究は「おおむね順調に進展している」と評価している。

Strategy for Future Research Activity

これまでの検討で、PD-1, TIM-3, 4-1BBの3分子すべてを発現するT細胞クローンから同定されたTCRを遺伝子導入したT細胞株は同一患者由来のゼノグラフトモデルで抗腫瘍効果を示すことが確認された。現在、TCR遺伝子導入T細胞株のネオアンチゲン反応性(サイトカイン分泌など)を確認し、TCR遺伝子配列の同定頻度とネオアンチゲン反応性の有無との相関を検証中である。なお、患者ごとに解析結果が異なる可能性もあるため、次年度には大腸がん・腎臓がんの検体数をさらに増やして、現在確立しているネオアンチゲンスクリーニング系の有用性を検証する計画である。
また、抗PD-1抗体で治療された非小細胞肺がん患者20例(有効例、無効例を各10例)からの末梢血・腫瘍組織の採取・保存が終了したので、次年度には、この検体を用いてネオアンチゲンスクリーニング系の検証をさらに進める計画である。

  • Research Products

    (21 results)

All 2019 2018 Other

All Journal Article (9 results) (of which Peer Reviewed: 7 results,  Open Access: 5 results) Presentation (8 results) (of which Int'l Joint Research: 2 results,  Invited: 1 results) Book (2 results) Remarks (1 results) Patent(Industrial Property Rights) (1 results) (of which Overseas: 1 results)

  • [Journal Article] Identification of Novel HLA Class II-Restricted Neoantigens Derived from Driver Mutations.2019

    • Author(s)
      Iiizumi S, Ohtake J, Murakami N, Kouro T, Kawahara M, Isoda F, Hamana H, Kishi H, Nakamura N, Sasada T.
    • Journal Title

      Cancers (Basel).

      Volume: 11 Pages: pii: E266.

    • DOI

      10.3390/cancers11020266.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Assessment of soluble immune mediators as potential biomarkers during immune checkpoint inhibitor therapy.2019

    • Author(s)
      Matsuo N, Azuma K, Sasada T.
    • Journal Title

      Oncotarget.

      Volume: 10 Pages: 1866-1867

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26749.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] A randomized, double-blind, phase III trial of personalized peptide vaccination for recurrent glioblastoma,2019

    • Author(s)
      Narita Y, Arakawa Y, Yamasaki F, Nishikawa R, Aoki T, .....Sasada T, et al.
    • Journal Title

      Neuro Oncol.

      Volume: 21 Pages: 348-359

    • DOI

      10.1093/neuonc/noy200.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Association between soluble immune mediators and tumor responses in patients with nonsmall cell lung cancer treated with anti-PD-1 inhibitor.2019

    • Author(s)
      Matsuo N, Azuma K, Hattori S, Ohtake J, Kawahara A, Ishii H, Tokito T, Yamada K, Shibata Y, Shimokawaji T, Kondo T, Kato T, Saito H, Yamada K, Sasada T, Hoshino T.
    • Journal Title

      Int J Cancer.

      Volume: 144 Pages: 1170-1179.

    • DOI

      10.1002/ijc.31923.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] Identification of a novel HLA-A24-restricted cytotoxic T lymphocyte epitope peptide derived from mesothelin in pancreatic cancer.2018

    • Author(s)
      Tsukagoshi M, Wada S, Hirono S, Yoshida S, Yada E, Sasada T, Shirabe K, Kuwano H, Yamaue H.
    • Journal Title

      Oncotarget.

      Volume: 9 Pages: 31448-31458

    • DOI

      10.18632/oncotarget.25837.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Enhanced expression of PD-L1 in non-muscle-invasive bladder cancer after treatment with Bacillus Calmette-Guerin.2018

    • Author(s)
      Hashizume A, Umemoto S, Yokose T, Nakamura Y, Yoshihara M, Shoji K, Wada S, Miyagi Y, Kishida T, Sasada T.
    • Journal Title

      Oncotarget.

      Volume: 9 Pages: 34066-34078.

    • DOI

      10.18632/oncotarget.26122.

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Prognostic stratification of patients with nasopharyngeal carcinoma based on tumor immune microenvironment.2018

    • Author(s)
      Ono T, Azuma K, Kawahara A, Sasada T, Matsuo N, Kakuma T, Kamimura H, Maeda R, Hattori C, On K, Nagata K, Sato F, Chitose SI, Shin B, Aso T, Akiba J, Umeno H.
    • Journal Title

      Head Neck.

      Volume: 40 Pages: 2007-2019.

    • DOI

      10.1002/hed.25189.

    • Peer Reviewed
  • [Journal Article] がんワクチン療法の将来2018

    • Author(s)
      飯泉 晋, 中村徳弘, 笹田哲朗.
    • Journal Title

      腫瘍内科

      Volume: 22 Pages: 135-141.

  • [Journal Article] Immuno-Oncologyにおけるトランスレーショナルリサーチ:大腸癌手術検体の網羅的解析による各種免疫細胞の形質・機能の解析2018

    • Author(s)
      大竹淳矢, 風間慶祐, 塩澤学, 笹田哲朗.
    • Journal Title

      癌と化学療法

      Volume: 45 Pages: 1238-1241.

  • [Presentation] Elucidation of immunosuppressive microenvironment in colorectal cancer.2018

    • Author(s)
      Sasada T, Ohtake J, Satoyoshi T, Kazama K, Wada S, Yada E, Shiozawa M.
    • Organizer
      AACR Annual Meeting 2018
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] 乳がんに対するワクチン療法の現状と展望.2018

    • Author(s)
      笹田哲朗.
    • Organizer
      第26回日本乳癌学会学術総会 ワークショップ「腫瘍免疫:基礎から臨床へ」
    • Invited
  • [Presentation] Potential biomarkers in non-small cell lung cancer patients treated with anti-PD-1 inhibitors.2018

    • Author(s)
      Norikazu Matsuo, Koichi Azuma, Junya Ohtake, Tetsuro Sasada.
    • Organizer
      第22回日本がん免疫学会総会
  • [Presentation] Inflammatory soluble factors as potential biomarkers in non-small cell lung cancer treated with anti-PD-1 inhibitors.2018

    • Author(s)
      Tetsuro Sasada, Norikazu Matsuo, Junya Ohtake, Koichi Azuma.
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Identification of therapeutic-specific mutations induced by anti-cancer drug using pancreatic cancer xenograft.2018

    • Author(s)
      Erica Yada, Tetsuro Sasada, Satoshi Wada.
    • Organizer
      第77回日本癌学会学術総会
  • [Presentation] Immunogenicity and specificity of neoantigens derived from tumor-specific mutations in gastric cancer.2018

    • Author(s)
      Sasada T, Ohtake J, Iizumi S, Kouro T, Igarashi Y, Kawahara M, Yada E.
    • Organizer
      The 33rd Annual Meeting of the Society for Immunotherapy of Cancer (SITC 2018)
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of therapeutic-specific mutations induced by gemcitabine and nab-Paclitaxel in pancreatic cancer.2018

    • Author(s)
      Erica Yada, Taku Kouro,Tetsuro Sasada, Satoshi Wada.
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
  • [Presentation] Generation of CAR T cells recognizing malignant mesothelioma specific antigen.2018

    • Author(s)
      Taku Kouro, Erica Yada, Mamoru Kawahara, Kozo Imai, Tetsuro Sasada.
    • Organizer
      第47回日本免疫学会学術集会
  • [Book] プレシジョン・メディシン ~ビッグデータの構築・分析から臨床応用・課題まで~. (第2編 第3章 第3節)変異遺伝子を標的とした個別化がん免疫療法の開発.2018

    • Author(s)
      紅露拓, 笹田哲朗
    • Total Pages
      406
    • Publisher
      エヌ・ティー・エス
    • ISBN
      978-4-86043-580-6 C3047
  • [Book] がん治療で起こる副作用・合併症の治療法と薬剤開発. (第4章 11節)がんワクチン2018

    • Author(s)
      和田聡, 笹田哲朗
    • Total Pages
      508
    • Publisher
      技術情報協会
    • ISBN
      978-4-86104-723-7
  • [Remarks] 研究室(神奈川県立がんセンター臨床研究所 がん免疫療法研究開発学部)ホームページ

    • URL

      http://kcch.kanagawa-pho.jp/kccri/organization/menekiryoho.html

  • [Patent(Industrial Property Rights)] がん免疫療法の予後予測のためのバイオマーカー2018

    • Inventor(s)
      笹田哲朗、東公一、松尾規和、星野友昭
    • Industrial Property Rights Holder
      地方独立行政法 人神奈川県立病 院機構、久留米大学
    • Industrial Property Rights Type
      特許
    • Industrial Property Number
      PCT/JP2018/045465
    • Overseas

URL: 

Published: 2019-12-27  

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