2017 Fiscal Year Annual Research Report
Mechanisms of the osteoblast-like phenotypic conversion and its application to regenerative therapy of bone diseases
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17H04316
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| Research Institution | Kyoto Prefectural University of Medicine |
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Principal Investigator |
松田 修 京都府立医科大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (00271164)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
菅波 晃子 千葉大学, 大学院医学研究院, 助教 (10527922)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 骨芽細胞 / 再生医療 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
骨粗鬆症性骨折後の癒合不全、重度の外傷や骨腫瘍摘除後の骨欠損等に対して、骨芽細胞を移植する再生医療が期待される。我々は、ヒト線維芽細胞にRunx2、Osterix、Oct4、L-mycの4因子の遺伝子を導入すれば、骨芽細胞を直接誘導できることを見出だし（ダイレクト・リプログラミング）、この誘導ヒト骨芽細胞をマウスの骨欠損部に移植すると、マウスの骨組織内でヒト骨組織が著明に再生することを示した(PNAS、2015)。しかしながら、遺伝子導入を行った細胞では、移植後に癌化する可能性を否定するのが難しく、臨床応用を行う上で大きな障害となる。そこで、ヒト線維芽細胞に遺伝子導入はせず、化合物を添加して培養するだけで骨芽細胞に変える技術が誘導できれば望ましい。
その結果、ヒト線維芽細胞に小分子化合物を添加して培養することで、ヒト線維芽細胞を直接、骨芽細胞に変えることに成功した（ケミカル・ダイレクト・リプログラミング）。本研究ではAIを用いて、本方法を骨疾患の再生医療に実用化するための基礎技術を確立する。すなわち、この方法で得られる骨芽細胞（Chemical-mediated directly converted osteoblast＝CdOB）のフェノタイプを詳細に解析する。また線維芽細胞が骨芽細胞に誘導されるメカニズムは不明なので、これを解明する。一方で、より高い効率で、迅速かつ特異的に、線維芽細胞を骨芽細胞に変える技術の開発を試みる。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
ヒト線維芽細胞に小分子化合物を添加して得られた骨芽細胞（Chemical-mediated directly converted osteoblast＝CdOB）のフェノタイプを解析したところ、CdOBは骨芽細胞特異的遺伝子群を強発現し、石灰化骨基質を多量に産生した。またマウスの大腿骨に骨欠損を作りこの欠損部にCdOBを移植すると、著明な骨再生が誘導された。これらの結果から、本技術を用いれば、患者自身またはアロのドナーから低侵襲に採取できる線維芽細胞から、高機能で均質な移植用の骨芽細胞を、多数作出することが可能であると考えられる。遺伝子導入を行う必要がなく、またiPS細胞も体性幹細胞も含まないので、移植後に癌化する危険が低いと考えられ、効果的で安全、かつ低コストな新しい骨再生医療を実現できると期待される。一方で、線維芽細胞が骨芽細胞に変わるメカニズムについても、重要な知見が得られた。
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| Strategy for Future Research Activity |
H30と31年度は、H29年度の成果に基づいて、本技術において線維芽細胞が骨芽細胞に変わるメカニズムの解明を進め、また骨芽細胞への転換効率の向上と転換に要する期間の短縮を達成する技術の開発につなげる。これらの結果を総合して、本方法を骨疾患の再生医療に実用化するための基礎技術の確立につなげる。
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