2018 Fiscal Year Annual Research Report
Genetic mechanisms underlying vulnerability to adverse side effects of opioids
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17H04324
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| Research Institution | Tokyo Metropolitan Institute of Medical Science |
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Principal Investigator |
池田 和隆 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 分野長 (60281656)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
森野 良蔵 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 研究員 (80366351)
西澤 大輔 公益財団法人東京都医学総合研究所, 精神行動医学研究分野, 主席研究員 (80450584)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬剤反応性 / ゲノム / 薬理学 / 脳・神経 / 医療福祉 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
オピオイド性鎮痛薬は有用であるが、副作用に注意が必要であり、しかも副作用の出現は患者ごとに大きく異なる。一方、近年のゲノム科学の進歩は著しく、研究代表者らは、いくつもの鎮痛薬感受性関連遺伝子多型を見出し、テーラーメイド疼痛治療を開始している。そこで本研究では、(1) オピオイド鎮痛薬副作用に関連した収集済みの2020症例のサンプルと臨床・ゲノムデータのセットおよび鎮痛薬感受性に関連した4000例以上の既存試料を解析することで、副作用脆弱性関連遺伝子多型を見出すこと、(2) 関連遺伝子多型判定を用いた、患者ごとの副作用出現を予測する数式を統計学的に構築することを目的とした。
平成30年度は、がん研有明病院において研究に同意し全身麻酔手術を受けた成人患者2020例に関して、研究分担者（森野）および研究協力者（横田）がオピオイド鎮痛薬副作用（特に悪心嘔吐）などの臨床データおよび属性データを確認し、固定した。また、平成30年度までに、これらの患者のゲノムDNAの精製が完了した。さらに、平成30年度までに、上記DNA検体のうち805症例分に関して、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（長谷川）が主にHumanOmniExpressExome v1.2 DNA Analysis BeadChipのキット (Illumina K.K.) を用いて全ゲノムジェノタイピングを行い、一塩基多型（Single nucleotide polymorphism：SNP）を中心とする90万以上のマーカー遺伝子多型の遺伝子型を判定した。
本研究の成果は、副作用出現の遺伝子メカニズムの解明に繋がるとともに、テーラーメイド疼痛治療の改良に貢献するものである。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
2020症例の臨床データを確認し、解析すべきデータベースを確定させることができた。また、これらの症例のゲノムDNAの精製が完了した。さらに、DNA検体のうち予定通り805症例分に関して、全ゲノムジェノタイピングを行い、90万以上のマーカー遺伝子多型の遺伝子型を判定した。
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| Strategy for Future Research Activity |
1)候補関連多型のオピオイド鎮痛薬副作用データ付きゲノムDNA 1215症例における検証：上記805症例の臨床データ及び遺伝子多型の遺伝子型判定結果を基に、主に研究分担者（西澤）がゲノムワイド関連解析(GWAS)を行う。上記で候補関連多型となる多型に関して、残りの1215症例における臨床データとゲノムDNAを用いて、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（長谷川、中山、江畑）が検証試験を行う。
2)副作用脆弱性関連遺伝子多型の鎮痛作用感受性等との関連解析：研究代表者（池田）らは、オピオイド鎮痛薬鎮痛作用データとゲノムDNAのセット（850症例）、健常者疼痛感受性データとゲノムDNAのセット（1300症例）、鎮痛薬感受性や疼痛感受性等に関するゲノムワイド多型判定データベース（2000症例）を有している。これらの試料およびデータベースを用いて、上記で同定する副作用脆弱性関連遺伝子多型が鎮痛作用感受性や疼痛感受性などと関連するか否かを、主に研究分担者（西澤）と研究協力者（福田、林田、青木、長谷川、中山、江畑）が解析する。
3)オピオイド鎮痛薬副作用予測式の構築：上記で見出される鎮痛薬副作用脆弱性関連遺伝子多型に関して、主に研究分担者（西澤）が、それぞれの染色体上の領域周囲の多型データも含めて連鎖不平衡解析を行って多型間の連鎖関係を同定し、関連遺伝子多型群を選定後、ハプロタイプ解析も行う。関連多型および上記の臨床データを基に、遺伝子検査によりオピオイド鎮痛薬副作用を予測する式をステップワイズ法により構築する。
4)予測式の臨床応用と関連遺伝子多型の機能解析の計画立案：研究代表者（池田）が、上記で構築され検証される予測式の臨床応用と、上記で見出される関連遺伝子多型の機能解析の研究計画を立案し、研究成果の活用の準備を行う。
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[Journal Article] Study of effects of ifenprodil in patients with methamphetamine dependence: Protocol for an exploratory, randomized, double-blind, placebo-controlled trial.2019
Author(s)
Kotajima-Murakami H, Takano A, Ogai Y, Tsukamoto S, Murakami M, Funada D, Tanibuchi Y, Tachimori H, Maruo K, Sasaki T, Matsumoto T, Ikeda K
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Journal Title
Neuropsychopharmacol Rep
Volume: 39
Pages: 90-99
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Three-dimensional alteration of neurites in schizophrenia.2019
Author(s)
Mizutani R, Saiga R, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, De Andrade V, De Carlo F, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Ide S, Ikeda K, Oshima K, Itokawa M, Arai M
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Journal Title
Transl Psychiatry
Volume: 9
Pages: 85
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Brain hyperserotonemia causes autism-relevant social deficits in mice.2018
Author(s)
Tanaka M, Sato A, Kasai S, Hagino Y, Kotajima-Murakami H, Kashii H, Takamatsu Y, Nishito Y, Inagaki M, Mizuguchi M, Hall FS, Uhl GR, Murphy D, Sora I, Ikeda K
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Journal Title
Mol Autism
Volume: 9
Pages: 60
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Gamma-aminobutyric acid transaminase genetic polymorphism is a candidate locus for responsiveness to opioid analgesics in patients with cancer pain: An exploratory study.2018
Author(s)
Yokoshima Y, Sumitani M, Nishizawa D, Nagashima M, Ikeda K, Kato R, Hozumi J, Abe H, Azuma K, Tsuchida R, Yamada Y, Japanese TR - Cancer Pain Research Group
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Journal Title
Neuropsychopharmacol Rep
Volume: 38
Pages: 175-181
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Initial severity of major depression and efficacy of new generation antidepressants: individual-participant data meta-analysis.2018
Author(s)
Furukawa TA, Maruo K, Noma H, Tanaka S, Imai H, Shinohara K, Ikeda K, Yamawaki S, Levine SZ, Goldberg Y, Leucht S, Cipriani A
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Journal Title
Acta Psychiatr Scand
Volume: 137
Pages: 450-458
DOI
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Journal Article] Association between the rs7583431 single nucleotide polymorphism close to the activating transcription factor 2 gene and the analgesic effect of fentanyl in the cold pain test.2018
Author(s)
Aoki Y, Nishizawa D, Yoshida K, Hasegawa J, Kasai S, Takahashi K, Koukita Y, Ichinohe T, Hayashida M, Fukuda K, Ikeda K
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Journal Title
Neuropsychopharmacol Rep
Volume: 38
Pages: 86-91
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Brain tissue fingerprints of schizophrenia and control individuals.2018
Author(s)
Mizutani R, Saiga R, Takeuchi A, Uesugi K, Terada Y, Suzuki Y, Andrade VD, Carlo FD, Takekoshi S, Inomoto C, Nakamura N, Kushima I, Iritani S, Ozaki N, Ide S, Ikeda K, Oshima K, Itokawa M, Arai M
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Journal Title
Neurons and Cognition (q-bio.NC); Biological Physics (physics.bio-ph)
Volume: arXiv
Pages: 1804.00404
Peer Reviewed / Int'l Joint Research
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[Presentation] ゲノムワイド関連解析(GWAS)による冷水誘発疼痛試験におけるフェンタニルの鎮痛効果と関連する遺伝子多型の同定2018
Author(s)
西澤大輔, 髙橋香央里, 吉田香織, 笠井慎也, 長谷川準子, 中山京子, 江畑裕子, 高北義彦, 福田謙一, 一戸達也, 池田和隆
Organizer
第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
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[Presentation] 覚せい剤依存症患者者におけるイフェンプロジルの効果検討とfMRIを基点としたバイオマーカーの開発：二重盲検無作為化比較試験(研究プロトコル)2018
Author(s)
古田島浩子, 高野歩, 大谷保和, 塚本正太郎, 村上真紀, 船田大輔, 谷渕由布子, 立森久照, 丸尾和司, 佐々木剛, 高橋英彦, 川人光男, 花川隆, 松本俊彦, 池田和隆
Organizer
第28回日本臨床精神神経薬理学会・第48回日本神経精神薬理学会 合同年会
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[Presentation] Genome-wide association study identifies genetic polymorphisms associated with the analgesic effect of fentanyl in the preoperative cold pressor-induced pain test.2018
Author(s)
Nishizawa D, Takahashi K, Yoshida K, Kasai S, Hasegawa J, Nakayama K, Ebata Y, Koukita Y, Fukuda K, Ichinohe T, Ikeda K
Organizer
31st CINP World Congress
Int'l Joint Research
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[Presentation] The orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile associated with nicotine dependence.2018
Author(s)
Nishizawa D, Kasai S, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Nagashima M, Ujike H, Hashimoto R, Arai T, Mori S, Sawabe M, Naka-Mieno M, Yamada Y, Yamada M, Sato N, Muramatsu M, Tanaka M, Hayashida M, Sugimura H, Ikeda K
Organizer
2018 NIDA International Forum
Int'l Joint Research
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[Presentation] Associations between the orexin (hypocretin) receptor 2 gene polymorphism Val308Ile and nicotine dependence found in genome-wide and subsequent association studies.2018
Author(s)
Nishizawa D, Kasai S, Hasegawa J, Sato N, Yamada H, Tanioka F, Nagashima M, Ujike H, Hashimoto R, Arai T, Mori S, Sawabe M, Naka-Mieno M, Yamada Y, Yamada M, Sato N, Muramatsu M, Tanaka M, Hayashida M, Sugimura H, Ikeda K
Organizer
CPDD 80th Annual Scientific Meeting
Int'l Joint Research
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[Presentation] 結節性硬化症モデルマウスの自閉症様行動に関わる遺伝子発現変化の解析2018
Author(s)
柏井洋文, 佐藤敦志, 笠井慎也, 萩野洋子, 古田島浩子, 田中美歩, 小林敏之, 樋野興夫, 池田和隆, 岡明, 水口雅
Organizer
第60回日本小児神経学会学術集会
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[Presentation] セロトニントランスポーター欠損マウスの自閉症様行動はトリプトファン欠乏食によって改善する2018
Author(s)
佐藤敦志, 田中美歩, 笠井慎也, 萩野洋子, 古田島浩子, 柏井洋文, 西藤泰昌, 稲垣真澄, 曽良一郎, 水口雅, 池田和隆
Organizer
第60回日本小児神経学会学術集会
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