2018 Fiscal Year Annual Research Report
Novel therapeutic proposal for DIC/Shock: from Damage-Sensing/-Control to Damage Resolution
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17H04363
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| Research Institution | Kagoshima University |
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Principal Investigator |
丸山 征郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任教授 (20082282)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
垣花 泰之 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 教授 (20264426)
川原 幸一 大阪工業大学, 工学部, 教授 (10381170)
山口 宗一 鹿児島大学, 医歯学域医学系, 准教授 (20325814)
原田 陽一郎 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 特任准教授 (80464147)
伊藤 隆史 鹿児島大学, 医歯学総合研究科, 講師 (20381171)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | DAMPs / PAMPs / RAMPs / DIC / HMGB1 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
生体は侵襲に際して、【damage】⇒【damage sensing】⇒【damage control】⇒【damage resolution】というcoherent（コヒーレント）な反応で応答する。これは生命体が多細胞―多臓器生物として進化してくるにつれて、獲得してきた生存戦略と考えられるが、これが破綻すると、ショックや敗血症、DIC/MOF(Multi-Organ Failure) などに陥る。
申請者らは、生体侵襲の各プロセスをDAMPs/PAMPs-TLRsという各エレメントと受容体群：細胞内応答系であるinflammasome、そして出力群：炎症性サイトカイン・HMGB1・ ヒストン類から解析して、システム生物学の視点から俯瞰した。
対象はモデル実験動物と各種悪性腫瘍、重症血管障害、各種感染症、敗血症、ショック、DIC/MOF などの臨床実例である。
結果判明したことは、生体は【damage】に際して、その【sensing】⇒【control】、そして【resolution】にシームレスに至る反応系を取るということである。特に明らかにし得たことは、代表的DAMPsであるHMGB1は3個のＳＨ基のうち、全て還元型の場合、1個2個のみ酸化された場合（部分酸化型）、そして全て酸化された場合（全酸化型）により活性が異なり、全還元型は炎症細胞の遊走、部分酸化型はその活性化、そして全酸化型は炎症の終息・治癒に向かわせることである。すなわちHMGB1分子自体にresolution のベクトル：RAMPs 機能が内在されていることである。結論的には全酸化型HMGB1はResolution Associated Molecular Pattern(RAMP) ということになる。
現在、この３アイソフォームを識別検出するモノクローナル抗体の作成中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
HMGB1 に３つのＳＨ基が存在し、それぞれ状態により、全還元型は炎症細胞遊走集簇活性、部分酸化型はそれらの細胞の活性化と炎症、全酸化型はそれらの活性化抑制の3様式の活性を発揮することが判明してきた。
現在実験的腎炎で、３つのHMGB1アイソフォームの動態を解析中である。また純化したHMGB1から3アイソフォーム分子を作製し、このアイソフォームを識別して反応する単クローン抗体を作製中である。
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| Strategy for Future Research Activity |
１．3アイソフォームのHMGB1と識別反応する単クローン抗体の作成準備中。これが得られたら、病理検体で３アイソフォームの動態と病態の関連を明らかにする。
２．またそれぞれを分別測定しうるELISA測定法を創る。
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