• Search Research Projects
  • Search Researchers
  • How to Use
  1. Back to project page

2020 Fiscal Year Annual Research Report

小胞体・ミトコンドリア膜間領域の破綻に基づくALS病態の統合的理解

Research Project

Project/Area Number 17H04986
Research InstitutionNagoya University

Principal Investigator

渡邊 征爾  名古屋大学, 環境医学研究所, 助教 (70633577)

Project Period (FY) 2017-04-01 – 2021-03-31
Keywordsσ1受容体 / 筋萎縮性側索硬化症 / TBK1 / ミトコンドリア・小胞体膜間領域
Outline of Annual Research Achievements

本年度は前年度に得られたσ1受容体によるMAM増加因子について、更なる検討を行い、ATAD3Aタンパク質がσ1受容体によるMAM増加に必須であることを見出した。また、同時にリボソーム関連タンパク質が多数検出されたことをきっかけにして、新規合成タンパク質がMAMの制御に影響している可能性を考えて検討した結果、MAMにおける新規合成タンパク質がストレス下においてユビキチンタンパク質の集積を引き起こすことを見出した。MAMにおけるユビキチン化タンパク質の集積は小胞体関連分解に重要な分子AMFRに依存しており、σ1受容体はAMFRをMAMに係留していた。ユビキチン化タンパク質の集積は、アダプター分子としてポリユビキチン鎖を認識するp62やTBK1をMAMへリクルートし、TBK1の局所的な濃度の上昇によるTBK1自己リン酸化による活性化の要因となっていた。σ1受容体を欠損させた場合、このようなMAMにおけるユビキチン化タンパク質の集積や、それに引き続いたTBK1の活性化は顕著に抑制された。さらに、以上のTBK1活性化メカニズムは細胞のストレス応答に重要なストレス顆粒の形成に関与しており、TBK1の活性化を抑制するとストレス顆粒の形成が遅延することが判明した。ストレス顆粒形成には、TBK1のオートファジーへの関与が必要であり、オートファジーの阻害によっても同様の形成遅延が観察された。ストレス顆粒形成の遅延は、細胞のストレス抵抗性を低下させて細胞死を増強したほか、マウスにおいても砒素投与を行うことでσ1受容体欠損マウス、すなわちストレス顆粒形成に障害のあるマウスにおいて運動機能障害が引き起こされることが明らかになった。以上の結果は、TBK1のMAMにおける新規活性化機序を明らかにする大変興味深い結果であり、今後、MAMを標的とした神経変性疾患の治療標的として重要であることが示唆された。

Research Progress Status

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

Strategy for Future Research Activity

令和2年度が最終年度であるため、記入しない。

  • Research Products

    (20 results)

All 2021 2020 Other

All Int'l Joint Research (1 results) Journal Article (4 results) (of which Int'l Joint Research: 1 results,  Peer Reviewed: 4 results,  Open Access: 4 results) Presentation (14 results) (of which Int'l Joint Research: 4 results,  Invited: 1 results) Remarks (1 results)

  • [Int'l Joint Research] リバプール大学(英国)

    • Country Name
      UNITED KINGDOM
    • Counterpart Institution
      リバプール大学
  • [Journal Article] Microglial gene signature reveals loss of homeostatic microglia associated with neurodegeneration of Alzheimer’s disease2021

    • Author(s)
      Sobue Akira、Komine Okiru、Hara Yuichiro、Endo Fumito、Mizoguchi Hiroyuki、Watanabe Seiji、Murayama Shigeo、Saito Takashi、Saido Takaomi C.、Sahara Naruhiko、Higuchi Makoto、Ogi Tomoo、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Acta Neuropathologica Communications

      Volume: 9 Pages: 1

    • DOI

      10.1186/s40478-020-01099-x

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel reporters of mitochondria‐associated membranes (MAM), MAMtrackers, demonstrate MAM disruption as a common pathological feature in amyotrophic lateral sclerosis2021

    • Author(s)
      Sakai Shohei、Watanabe Seiji、Komine Okiru、Sobue Akira、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      The FASEB Journal

      Volume: 35 Pages: e21688

    • DOI

      10.1096/fj.202100137R

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Journal Article] Novel Selenium-based compounds with therapeutic potential for SOD1-linked amyotrophic lateral sclerosis2020

    • Author(s)
      Amporndanai Kangsa、Rogers Michael、Watanabe Seiji、Yamanaka Koji、O'Neill Paul M.、Hasnain S. Samar
    • Journal Title

      eBioMedicine

      Volume: 59 Pages: 102980~102980

    • DOI

      10.1016/j.ebiom.2020.102980

    • Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
  • [Journal Article] Aggresome formation and liquid?liquid phase separation independently induce cytoplasmic aggregation of TAR DNA-binding protein 432020

    • Author(s)
      Watanabe Seiji、Inami Hidekazu、Oiwa Kotaro、Murata Yuri、Sakai Shohei、Komine Okiru、Sobue Akira、Iguchi Yohei、Katsuno Masahisa、Yamanaka Koji
    • Journal Title

      Cell Death & Disease

      Volume: 11 Pages: 909

    • DOI

      10.1038/s41419-020-03116-2

    • Peer Reviewed / Open Access
  • [Presentation] アグリソーム形成と液-液相分離は独立してTDP-43擬集体の形成を引き起こす2021

    • Author(s)
      渡邊征爾、稲見英和、大岩康太郎、酒井昭平、山中宏二
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会シンポジウム
    • Invited
  • [Presentation] Oligodendrocyte-specific overexpression of TDP-43 induces motor dysfunction in mice2021

    • Author(s)
      Horiuchi M, Watanabe S, Yamanaka K
    • Organizer
      PACTALS 2021 NAGOYA
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Knocking-in the ALS-linked TDP-43M337V mutation in mice induces splicing deregulation without neurodegeneration2021

    • Author(s)
      Watanabe S, Oiwa K, Komine O, Sobue A, Yamanaka K
    • Organizer
      PACTALS 2021 NAGOYA
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Novel reporters of mitochondria-associated membrane (MAM) demonstrate MAM disruption as a common pathological feature in inherited ALS.2021

    • Author(s)
      Sakai S, Watanabe S, Yamanaka K
    • Organizer
      PACTALS 2021 NAGOYA
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Identification of a key amino acid residue involved in the species-specific aggregation of canine SOD1 with E40K mutation2021

    • Author(s)
      Hashimoto K, Watanabe S, Yamanaka K
    • Organizer
      PACTALS 2021 NAGOYA
    • Int'l Joint Research
  • [Presentation] Monomerization of TDP-43 is a key determinant for inducing TDP-43 pathology in ALS.2021

    • Author(s)
      大岩康太郎、渡邊征爾、井口洋平、勝野雅央、山中宏二
    • Organizer
      第62回日本神経学会学術大会
  • [Presentation] スプライソソームの形成異常がTDP-43の単量体化に関与する2021

    • Author(s)
      渡邊征爾、木下裕香子、大岩康太郎、山中宏二
    • Organizer
      第44回日本神経科学大会
  • [Presentation] マウスにおけるオリゴデンドロサイト特異的TDP-43過剰発現は運動機能障害を惹起する2021

    • Author(s)
      堀内麻衣、渡邊征爾、山中宏二
    • Organizer
      第44回日本神経科学大会
  • [Presentation] 小胞体・ミトコンドリア接触領域(MAM)の新規レポーターは、MAMの破綻がALSにおける共通の病態的特徴であることを示す2021

    • Author(s)
      酒井昭平、渡邊征爾、山中宏二.
    • Organizer
      第44回日本神経科学大会
  • [Presentation] E40K変異による種特異的イヌSOD1タンパク凝集メカニズムの解析2021

    • Author(s)
      橋本慶、渡邊征爾、小峯起、祖父江顕、神志那弘明、山中宏二.
    • Organizer
      第164回日本獣医学会学術集会生理学・生化学分科会
  • [Presentation] ミトコンドリア・小胞体接触領域においてσ1受容体はATAD3Aの異常な多量体化を抑制する.2021

    • Author(s)
      渡邊征爾、山中宏二
    • Organizer
      第94回日本生化学大会
  • [Presentation] E40K変異イヌSOD1タンパク質の種特異的凝集に重要なアミノ酸残基の同定2021

    • Author(s)
      橋本慶、渡邊征爾、小峯起、祖父江顕、神志那弘明、山中宏二.
    • Organizer
      第94回日本生化学大会
  • [Presentation] ALS関連変異TDP-43(M337V)ノックインマウスは運動神経変性を伴わないスプライシング異常を生じる2020

    • Author(s)
      渡邊征爾、大岩康太郎、小峯起、祖父江顕、山中宏二
    • Organizer
      第43回 日本神経科学大会
  • [Presentation] Multimerization of TDP-43 plays a key role in determination of its subcellular localization.2020

    • Author(s)
      大岩康太郎、渡邊征爾、祖父江顕、小峯起、勝野雅央、山中宏二
    • Organizer
      第61回 日本神経学会学術集会
  • [Remarks] News release from Univ Liverpool

    • URL

      https://news.liverpool.ac.uk/2020/09/01/scientists-identify-promising-new-als-drug-candidates/

URL: 

Published: 2022-12-28  

Information User Guide FAQ News Terms of Use Attribution of KAKENHI

Powered by NII kakenhi