2021 Fiscal Year Annual Research Report
Molecular dissection of robust and flexible circadian clock and its control of animal physiology
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17H06096
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| Research Institution | The University of Tokyo |
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Principal Investigator |
深田 吉孝 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 名誉教授 (80165258)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
饗場 篤 東京大学, 大学院医学系研究科(医学部), 教授 (20271116)
高尾 敏文 大阪大学, 蛋白質研究所, 教授 (10197048)
小島 大輔 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 准教授 (60376530)
清水 貴美子 東京医科歯科大学, 難治疾患研究所, プロジェクト准教授 (50451828)
吉種 光 公益財団法人東京都医学総合研究所, 基礎医科学研究分野, 副参事研究員 (70569920)
浅野 吉政 東京大学, 大学院理学系研究科(理学部), 助教 (50872123)
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| Project Period (FY) |
2017-04-25 – 2022-03-31
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| Keywords | 概日リズム / 翻訳後修飾 / 位相制御 / 高次脳機能 / 老化 / 概日振動機構 / 光入力 / カルシウムイオン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
ipRGC特異的に人工リガンド受容体DREADDを発現するマウスを用いて古典的Gq経路および新規経路をそれぞれ選択的に活性化した。その結果、行動リズム位相シフトおよび瞳孔収縮のいずれも古典的Gq経路の活性化に応答したが、新規経路の活性化はいずれの応答も引き起こさないことから、新規経路は古典的Gq経路に協調的に作用してipRGCの働きを増強すると結論した。また、行動リズムの光制御を担う分子の同定に向け、カリフォルニアマウス変異系統約100匹の家系図を作成し、ゲノム/RNAseqデータを用いて行動リズムの光制御異常との連鎖解析を行った。
時計振動体における転写ネットワークの重要性を理解するため時計振動に必須なBmal1遺伝子に着目し、その近傍の時計シス配列RREを欠損した変異細胞・マウスを作製した。この変異により、Bmal1の転写リズムは消失したが細胞・個体の概日リズムは維持された。その一方で、安定な時計機構が脆弱になることを見出し、多くの動物種で保存されたRRE配列の生理的役割を明らかにした。また、Ca2+制御関連因子としてNa+/Ca2+交換体NCXとCaMKIIの役割を解析し、NCX2/3やCaMKIIβの変異がマウス自発行動のリズム性を減弱させることを見出した。さらに、NCX阻害剤の混餌投与はショウジョウバエの自発行動リズムの減衰を誘導し、また培地中Ca2+の除去によりクラミドモナスとシアノバクテリアの転写リズムの振幅が減少したことから、Ca2+はリズム振幅の維持に普遍的な役割を持つことが分かった。
若齢マウスの空間記憶は、休息期後半から活動期前半に学習すると記憶が長く維持されやすいという日周リズムを示したが、老齢マウスはどの時刻の学習でも記憶を長く維持できず、記憶維持の日周変動が消失した。つまり概日時計が記憶維持機構を制御する過程は老化に伴って低下することを明らかにした。
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| Research Progress Status |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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| Strategy for Future Research Activity |
令和3年度が最終年度であるため、記入しない。
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[Journal Article] Adiponectin regulates the circadian rhythm of glucose and lipid metabolism2022
Author(s)
Wada T, Yamamoto Y, Takasugi Y, Ishii H, Uchiyama T, Saitoh K, Suzuki M, Uchiyama M, Yoshitane H, Fukada Y, Shimba S.
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Journal Title
J Endocrinol
Volume: 254
Pages: 121-133
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] mTOR-AKT Signaling in Cellular Clock Resetting Triggered by Osmotic Stress2021
Author(s)
Yoshitane H, Imamura K, Okubo T, Otobe Y, Kawakami S, Ito S, Takumi T, Hattori K, Naguro I, Ichijo H, Fukada Y.
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Journal Title
Antioxid Redox Signal
Volume: 37
Pages: 631-646
DOI
Peer Reviewed
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