2017 Fiscal Year Annual Research Report
Association of immune responses with racial differences of cancer development
| Project/Area Number |
17H06162
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907)
河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
|
| Keywords | 腫瘍免疫 / 発がん / がん免疫療法 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
国立がん研究センターとバイオバンク・ジャパンにおいて研究同意が得られた肺腺がん3931名と地域コホート住民からなる健康人27120名を対象としたHLA-imputation法を用いて、HLAアレルもしくはアミノ酸変化を伴う遺伝子多型と肺腺がんリスクを検討した。その結果、HLA-class I (HLA-BとHLA-C)とHLA-class II (HLA-DRB1とHLA-DQB1)に位置するアミノ酸変化を伴う遺伝子多型が肺腺がんリスクと関連を示した。また同様にEGFR変異陽性肺腺がんに対しても同様の解析を行い、肺腺がんリスクとは異なる遺伝子多型を同定した。今後独立したサンプルセットを用いて検証研究を行い、原因遺伝子多型を同定する予定である。
並行して非小細胞肺がんでのドライバー遺伝子異常、とりわけEGFRおよびKRASによる発がん頻度の違いとHLA遺伝子座の関わりを明らかにするため、ヒトおよびマウスモデルを用いて解析した。ヒトでは、既に報告されているEGFRおよびKRASのドライバー遺伝子変異に対するT細胞応答を欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402を含む各種HLA遺伝子座で解析した。一部のHLA遺伝子座においては強いCD8+T細胞応答が誘導されるものの、全く免疫応答が認められないHLA遺伝子座も存在し、T細胞応答と発がんが関連しているという仮説を支持するデータが得られた。これらのデータをもとにマウスのEGFR発がんモデルと該当HLA（免疫応答が誘導されるHLAとそうでないHLA）のトランスジェニックマウスとの掛け合わせによる発がんの検討を開始した。またドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成も完了し、HLAトランスジェニックマウスでの腫瘍増殖の検討を進めている。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的の達成にむけて平成29年度で既に肺腺がん3931名と健康人27120名という大規模コホートでの解析を実施した。これにより前述の様に既にHLA遺伝子座での発がんの相違が明らかになっており、研究は概ね計画通り順調に研究が進捗している。
また、ヒトT細胞応答誘導が既にいくつかのHLAで差が認められていることから、マウスモデルへの展開が可能であることから、仮説が実証されつつあり、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
|
| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画で予定していた発がんとHLA遺伝子座の関連の検討は、十分な患者および健康人コホートが得られたことが、解析を継続することで研究計画通り実施可能と考えられる。よって「全ゲノム関連解析(GWAS)による感受性および抵抗性のHLAの同定」については今後も研究計画通り推進する。
人において「遺伝子変異に対する免疫応答の解析」では、欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402に着目しつつ、広範囲なHLAで検討を実施したが、GWAS解析データをもとに解析するHLA遺伝子座を集中することで、研究の速度を加速する。一方で既にドライバー遺伝子に対する免疫応答を測定する系は確立しており、十分に研究は推進可能と考えられる。
マウスモデルは既に非小細胞肺がんの代表的なドライバー遺伝子であるEGFRとKRASの発がんマウスおよびドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成は完了している。加えてHLAトランスジェニックマウスについても順次導入および作成できており、今後も研究計画通り研究を遂行可能であると考えられる。一方でGWAS解析データをもとに解析するHLA遺伝子座については、今後トランスジェニックマウスを作成予定であるが、コンストラクトの変更により対応可能と考えられる。マウス作成が困難な場合は、ヒトでの解析充実させることで対応する。
|
-
-
-
[Journal Article] Efficacy and safety of autologous peripheral blood stem cell transplantation for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia: A study protocol for a multicenter exploratory prospective study (Auto-Ph17 study).2017
Author(s)
Nishiwaki S, Sugiura I, Miyata Y, Saito S, Sawa M, Nishida T, Miyamura K, Kuwatsuka Y, Kohno A, Yuge M, Kasai M, Iida H, Kurahashi S, Osaki M, Goto T, Terakura S, Murata M, Nishikawa H and Kiyoi H
-
Journal Title
Medicine
Volume: 96(52)
Pages: e9568
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
[Journal Article] Clinical impact of pre-transplant gut microbial diversity on outcomes of allogeneic hematopoietic stem cell transplantation.2017
Author(s)
Doki N, Suyama M, Sasajima S, Ota J, Igarashi A, Mimura I, Morita H, Fujioka Y, Sugiyama D, Nishikawa H, Shimazu Y, Suda W, Takeshita K, Atarashi K, Hattori M, Sato E, Watakabe-Inamoto K, Yoshioka K, Najima Y, Kobayashi T, Kakihana K, Takahashi N, Sakamaki H, Honda K, Ohashi K
-
Journal Title
Ann Hematol.
Volume: 96(9)
Pages: 1517-1523
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] NY-ESO-1 Protein Cancer Vaccine With Poly-ICLC and OK-432: Rapid and Strong Induction of NY-ESO-1-specific Immune Responses by Poly-ICLC2017
Author(s)
Takeoka T, Nagase H, Kurose K, Ohue Y, Yamasaki M, Takiguchi S, Sato E, Isobe M, Kanazawa T, Matsumoto M, Iwahori K, Kawashima A, Morimoto-Okazawa A, Nishikawa H, Oka M, Pan L, Venhaus R, Nakayama E, Mori M, Doki Y and Wada H
-
Journal Title
J Immunother
Volume: 40(4)
Pages: 140-147
DOI
Peer Reviewed
-
[Journal Article] Classification of idiopathic interstitial pneumonias using anti-myxovirus resistance-protein 1 autoantibody.2017
Author(s)
Hamano Y, Kida H, Ihara S, Murakami A, Yanagawa M, Ueda K, Honda O, Tripathi LP, Arai T, Hirose M, Hamasaki T, Yano Y, Kimura T, Kato Y, Takamatsu H, Otsuka T, Minami T, Hirata H, Inoue K, Nagatomo I, Takeda Y, Mori M, Nishikawa H, Mizuguchi K, Kijima T, Kitaichi M, Tomiyama N, Inoue Y and Kumanogoh A.
-
Journal Title
Sci Rep
Volume: 7
Pages: 43201
DOI
Peer Reviewed
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
