2018 Fiscal Year Annual Research Report
Association of immune responses with racial differences of cancer development
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17H06162
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| Research Institution | Nagoya University |
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Principal Investigator |
西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907)
河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
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| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
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| Keywords | 腫瘍免疫 / 発がん / がん免疫療法 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
非小細胞肺がんでのドライバー遺伝子異常、とりわけEGFRによる発がん頻度およびそれに伴うがん免疫療法への反応性の違いを検討した。ヒトで既に報告されているEGFRドライバー遺伝子変異に対するT細胞応答を欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402を含む各種HLA遺伝子座で解析した。HLA-A*0201においては強いCD8+T細胞応答が誘導されるものの、HLA-A*2402では全く免疫応答が認められないEGFRドライバー遺伝子変異に由来するペプチドが同定され、T細胞応答と発がんが関連しているという仮説を支持するデータが得られた。
また、EGFRドライバー遺伝子変異の免疫応答への関連を検討したところ、EGFRドライバー遺伝子変異に伴う下流のシグナルが直接的にケモカイン産生に影響を与えていることを明らかにした。これによりがん細胞による制御性T細胞浸潤を促すケモカイン産生を増強させるとともに、CD8陽性T細胞を含むエフェクターT細胞の浸潤に関わるケモカイン産生を低下させ、がん局所に免疫抑制微小環境(高制御性T細胞、低エフェクターT細胞)を構築していることを明らかにした。これらの免疫抑制微小環境はEGFR-TKIにより解除されることを明らかにした。今後のがん免疫療法とEGFR-TKIとの併用療法の可能性が示唆された。
さらに15万人からなる日本人を対象とした肺腺がんに対する全ゲノム関連解析により、発がんリスク並びにプロテクティブに関わるHLAアリルを少なくとも1つ以上同定した。また全エクソンシークエンス解析により、ネオアンチゲンの推定数を評価したところ、リスクアリルでネオアンチゲンの数が少なく、プロテクティブアリルで多いことが示された。今後EGFR変異陽性肺腺がんとEGFR陰性例肺腺がんでも同様の結果が得られるか解析中である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
研究の目的の達成にむけて一昨年度の大規模コホートでの解析データを平成30年度はwetの研究で確認する段階に入っており、研究は概ね計画通り順調に研究が進捗している。とりわけヒトT細胞応答誘導に差異が認められていることから仮説は概ね実証されている。さらにマウスモデルでの確認に進んでいる。
加えて、がん免疫療法というヒトでの介入検討のデータも追加して検討が進められており、研究はおおむね順調に進展していると考えられる。
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| Strategy for Future Research Activity |
当初の計画で予定していた欧米人と日本人でHLA遺伝子座が大きく異なるHLA-A*0201およびHLA-A*2402に着目した解析が順調に進んでいることから、より詳細な免疫応答解析をヒト検体にて解析を進める。さらに、EGFR発がんモデルとHLA-A*0201およびHLA-A*2402のトランスジェニックマウスの掛け合わせも進んでいることから今後はより詳細なメカニズム解析研究に展開可能と考えられる。さらにマウスモデルは非小細胞肺がんの代表的なドライバー遺伝子であるEGFRドライバー遺伝子変異導入細胞株の作成も完了しており、発がんモデルおよび腫瘍移植モデルの両者から研究計画通り研究を遂行可能であると考えられる。
またがん免疫療法が予想を上回る臨床展開を示したことから、がん免疫療法を実施されたHLA-A*0201およびHLA-A*2402をもち、かつEGFRドライバー遺伝子変異を有する患者での解析も進めることが可能となった。発がんのみならず、発がん後の免疫応答の検討も合わせて推進することで発がんの人種差と免疫応答との関連を解明する。
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[Journal Article] Differential control of human Treg and effector T cells in tumor immunity by Fc-engineered anti-CTLA-4 antibody2019
Author(s)
Ha D, Tanaka A, Kibayashi T, Tanemura A, Sugiyama D, Wing JB, Lim EL, Teng KWW, Adeegbe D, Newell EW, Katayama I, Nishikawa H, Sakaguchi S
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA
Volume: 116
Pages: 609-618
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinicopathological features of 22C3 PD-L1 expression with mismatch repair, Epstein-Barr virus status, and cancer genome alterations in metastatic gastric cancer2019
Author(s)
Kawazoe A, Shitara K, Kuboki Y, Bando H, Kojima T, Yoshino T, Ohtsu A, Ochiai A, Togashi Y, Nishikawa H, Doi T, Kuwata T
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Journal Title
Gastric Cancer
Volume: 22
Pages: 69-76
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.2019
Author(s)
Kamada T, Togashi Y, Tay C, Ha D, Sasaki A, Nakamura Y, Sato E, Fukuoka S, Tada Y, Tanaka A, Morikawa H, Kawazoe A, Kinoshita T, Shitara K, Sakaguchi, Nishikawa H.
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Journal Title
Proc Natl Acad Sci USA.
Volume: ー
Pages: -
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Characterization of the tumor immune-microenvironment of lung adenocarcinoma associated with usual interstitial pneumonia2018
Author(s)
Ueda T, Aokage K, Mimaki S, Tane K, Miyoshi T, Sugano M, Kojima M, Fujii S, Kuwata T, Ochiai A, Kusumoto M, Suzuki K, Tsuchihara K, Nishikawa H, Goto K, Tsuboi M, Ishii G.
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Journal Title
Lung Cancer
Volume: 126
Pages: 162-169
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Treatment-free remission after two-year consolidation therapy with nilotinib in patients with chronic myeloid leukemia2018
Author(s)
Takahashi N, Nishiwaki K, Nakaseko C, Aotsuka N, Sano K, Ohwada C, Kuroki J, Kimura H, Tokuhira M, Mitani K, Fujikawa K, Iwase O, Ohishi K, Kimura F, Fukuda T, Tanosaki S, Takahashi S, Kameoka Y, Nishikawa H, Wakita H.
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Journal Title
Haematologica
Volume: 103
Pages: 1835-1842
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Identification of Tumoricidal TCRs from Tumor-Infiltrating Lymphocytes by Single-Cell Analysis2018
Author(s)
Shitaoka K, Hamana H, Kishi H, Hayakawa Y, Kobayashi E, Sukegawa K, Piao X, Lyu F, Nagata T, Sugiyama D, Nishikawa H, Tanemura A, Katayama I, Murahashi M, Takamatsu Y, Tani K, Ozawa T, Muraguchi A.
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Journal Title
Cancer Immunol Res
Volume: 6
Pages: 378-388
DOI
Peer Reviewed
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[Journal Article] Clinical response to PD-1 blockade correlates with a sub-fraction ofripheral central memory CD4+ T cells in patients with malignant melanoma2018
Author(s)
Ueda T, Aokage K, Nishikawa H, Neri S, Nakamura H, Sugano M, Tane K, Miyoshi T, Kojima M, Fujii S, Kuwata T, Ochiai A, Kusumoto M, Suzuki K, Tsuboi M, Ishii G.
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Journal Title
J Cancer Res Clin Oncol
Volume: 144
Pages: 835-844
DOI
Peer Reviewed
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[Presentation] Association of gut microbiome with immune status and clinical response in solid tumor patientswho received on anti-PD-12018
Author(s)
Shota Fuoka,Motooka Daisuke, Yosuke Togashi,Eri Sugiyama,Hibiki Udagawa,Keisuke Kirita,Takahiro Kamada,Akihito Kawazoe,Koichi Goto,Toshihiko Doi,Kohei Shitara,Shota Nakamura,Hiroyoshi Nishikawa
Organizer
2018 ASCO ANNUAL MEETING
Int'l Joint Research
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[Presentation] An open label phase I study to evaluate the safety and efficacy of OBP-301 with permbrolizumab in patients with advanced solid tumors2018
Author(s)
TakashiKojima,Toshiyoshi Fujiwara,Yasuhiro Shirakawa,Hiromi Ono,Masako Nakamoto,Hiromi Hasegawa,Nami Hirano, Masashi Wakabayashi,Shogo Nomura,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa,Akihiro Sato,Atsushi Ohtsu,Toshihiko Doi
Organizer
2018 ASCO ANNUAL MEETING
Int'l Joint Research
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[Presentation] Multicenter phase I/II trial of BBI608 and pembrolizumab combination in patients with metastatic colorectal cancer(SCOOP Study):EPOC15032018
Author(s)
Eiji Shinozaki, Akihito Kawazoe,Yasutoshi Kuboki,Yoshito Komatsu,Tomohiro Nishina,Hiroki Hara,Satoshi Yuki,Kohei Shitara, Hideaki Bando,Daisuke Kotani, Koji Takahashi,Yuichi Mikamoto,Hiromi Hasegawa,Nami Hirano,Shogo Nomura,Yosuke Togashi,Hiroyoshi Nishikawa,Akihiro Sato,Atsushi Ohtsu,Takayuki Yoshino
Organizer
2018 ASCO ANNUAL MEETING
Int'l Joint Research
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