2020 Fiscal Year Annual Research Report
Association of immune responses with racial differences of cancer development
| Project/Area Number |
17H06162
|
|---|
| Research Institution | Nagoya University |
|---|
Principal Investigator |
西川 博嘉 名古屋大学, 医学系研究科, 教授 (10444431)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
土井 俊彦 国立研究開発法人国立がん研究センター, 東病院, 科長 (20522907)
河野 隆志 国立研究開発法人国立がん研究センター, 研究所, 分野長 (80280783)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-05-31 – 2022-03-31
|
| Keywords | 発がん / 腫瘍免疫 / がん免疫療法 / 免疫制御 |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本研究は、ドライバー遺伝子変異と発がんの人種差という腫瘍学および免疫学の長年の大きな課題に対してチャレンジすることで、抗腫瘍免疫応答の本態を解明することを目的として実施した。肺腺癌リスクにかかわるHLA-class Iアレル、がんドライバー遺伝子EGFR変異陽性肺腺癌のリスクにかかわるHLA-class IIアレルを同定した。肺癌組織の全エクソンシークエンス解析の結果、HLA-class I危険アレルの保有者の肺癌ではネオ抗原数が少ない傾向が見られた。肺癌組織の全RNAシークエンス解析の結果、EGFRがんドライバー遺伝子変異陽性肺腺癌では、組織内に浸潤するTリンパ球が少なく、腫瘍免疫が抑制されている傾向が見られた。これは、昨年度までにがん局所の免疫応答解析から得られたEGFRドライバー遺伝子変異に伴う下流のシグナルが、直接的にケモカイン産生に影響を与えているという結果と一致した。
胃癌では、がんドライバー変異としてRas homolog family member A (RHOA)遺伝子変異があるが、RHOA 変異陽性胃癌ではRHOA 変異陰性と比較して、PI3K-AKTシグナルが活性化され、脂肪酸代謝に関わる遺伝子群の発現が増加することで TMEでTregが活性していることを明らかにした。一方、CD8+T細胞をTMEに誘導するケモカインの発現が低下しており、抗PD-1抗体による治療に抵抗性となることが明らかになった。RHOAY42C変異腫瘍に対するPI3K阻害剤と抗PD-1抗体の併用治療の有効性を検討したところ、PI3K 阻害薬と抗PD-1抗体を併用することで、免疫抑制的な腫瘍環境が改善され、抗腫瘍効果が増強することが示された。
|
| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
1: Research has progressed more than it was originally planned.
Reason
本研究では研究目的を達成する上で以下の様に計画以上の進展が見られている。
既に15万人からなる日本人を対象とした肺腺癌および大腸癌に対する全ゲノム関連解析から、HLA領域に複数の感受性遺伝子座を同定し、免疫監視が作動しているもしくは作動していないHLAで抗原提示されることが予測される遺伝子変異由来の異常タンパク質（がん抗原）に対する免疫応答の解析を進めた。これらのがん抗原特異的CD8陽性T細胞を誘導し、分子発現、細胞機能の検討を進め、複数の分子発現により抗腫瘍効果の本態に関わるエフェクター細胞の系譜を明らかにした。
また、肺癌、胃癌など複数のがん種でドライバー遺伝子変異自身が免疫抑制に直接関わり、がん局所に強力な免疫抑制ネットワークを構築しているメカニズムを新たに解明した。
加えてヒトHLAのトランスジェニックマウスを用いた検討も順調に進んでおあり、発がんリスクにかかわるHLA class Iアリルをトランスジェニックしたマウスとの交配を開始し、これらのマウスを用いた検討を現在順調に進めている。
|
| Strategy for Future Research Activity |
研究を進める上で生じた問題点については、現在のところ全て解決できており、計画以上の研究進展が見られているこことから、当初の研究計画調書から大きな変更はなく研究を進める。また研究代表者および研究分担者についても、現在のところ退職や異動の予定はないことから、当初の研究体制を維持し、今後の研究を進めていく。
|
-
[Journal Article] Importance of lymph node immune responses in MSI-H/dMMR colorectal cancer2021
Author(s)
Inamori K, Togashi Y, Fukuoka S, Akagi K, Ogasawara K, Irie T, Motooka D, Kobayashi Y, Sugiyama D, Kojima M, Shiiya N, Nakamura S, Maruyama S, Suzuki Y, Ito M, Nishikawa H
-
Journal Title
JCI Insight
Volume: 6
Pages: －
DOI
Peer Reviewed / Open Access
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] Translational Research of VOLTAGE-A: Efficacy Predictors of Preoperative Chemoradiotherapy and Consolidation Nivolumab in Patients with both Microsatellite Stable and Microsatellite Instability-High Locally Advanced Rectal Cancer.(EPOC1504)2021
Author(s)
Inamori K, Togashi Y, Bando H, Tsukada Y, Fukuoka S, Suzuki A, Suzuki Y, Kotani D, Kojima M, Fukui M, Yuki S, Komatsu Y, Homma S, Taketomi A, Uemura M, Kato T, Ito M, Nishikawa H, Yoshino T
Organizer
The 2021 Gastrointestinal Cancers Symposium
Int'l Joint Research
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
[Presentation] SO-37: Short-Term Results of VOLTAGE-A: Nivolumab Monotherapy and Subsequent Radical Surgery Following Preoperative Chemoradiotherapy in Patients with Microsatellite Stable and Microsatellite Instability- High Locally Advanced Rectal Cancer (EPOC 1504)2020
Author(s)
Satoshi Yuki, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Naoki Nakamura, Makoto Fukui, Masashi Wakabayashi, Motohiro Kojima, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito, Takayuki Yoshino
Organizer
the ESMO 22nd World Congress on Gastrointestinal Cancer(22wcgic)
Int'l Joint Research
-
[Presentation] TAS-116, an oral HSP90 inhibitor, in combination with nivolumab in patients with colorectal cancer and other solid tumors: An open-label, dose-finding, and expansion phase Ib trial (EPOC1704)2020
Author(s)
Akihito Kawazoe, Noboru Yamamoto, Daisuke Kotani, Yasutoshi Kuboki, Hiroya Taniguchi, Kenichi Harano, Yoichi Naito, Mitsuko Suzuki, Miki Fukutani, Hikari Shima, Tsukiko Higuchi, Masashi Wakabayashi, Shogo Nomura, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Kohei Shitar
Organizer
2020 ASCO annual meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Short-term results of VOLTAGE-A: Nivolumab monotherapy and subsequent radical surgery following preoperative chemoradiotherapy in patients with microsatellite stable and microsatellite instability-high locally advanced rectal cancer.2020
Author(s)
Satoshi Yuki, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Koji Inamori, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Naoki Nakamura, Makoto Fukui, Masashi Wakabayashi, Motohiro Kojima, Yosuke Togashi, Akihiro Sato, Hiroyoshi Nishikawa, Masaaki Ito, Takayuki Yoshino
Organizer
2020 ASCO annual meeting
Int'l Joint Research
-
[Presentation] Translational research of voltage-A1: Efficacy predictors of preoperative chemoradiotherapy and subsequent nivolumab monotherapy in patients with microsatellite-stable locally advanced rectal cancer.2020
Author(s)
Koji Inamori, Yosuke Togashi, Hideaki Bando, Yuichiro Tsukada, Ayako Suzuki, Yutaka Suzuki, Daisuke Kotani, Shota Fukuoka, Motohiro Kojima, Makoto Fukui, Satoshi Yuki, Yoshito Komatsu, Shigenori Homma, Mamoru Uemura, Takeshi Kato, Masaaki Ito, Hiroyoshi Nishikawa, Takayuki Yoshino
Organizer
2020 ASCO annual meeting
Int'l Joint Research
-
-
-
-
