2019 Fiscal Year Annual Research Report
Development of therapeutic strategy using molecules of targeting genomic mutation for pancreatic ductal carcinoma
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17K07259
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| Research Institution | Chiba Cancer Center (Research Institute) |
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Principal Investigator |
渡部 隆義 千葉県がんセンター(研究所), がん研究開発グループ, 研究員 (60526060)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
篠崎 喜脩 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 博士研究員 (00766553) [Withdrawn]
高取 敦志 千葉県がんセンター(研究所), がん治療開発グループ, 室長 (40455390)
越川 信子 千葉県がんセンター(研究所), がん遺伝創薬研究室, 主任上席研究員 (90260249)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ピロールイミダゾールポリアミド / アルキル化剤 / 膵線管癌 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
難治癌である膵癌の多くではKRAS遺伝子変異が発がんの原因になっているが、この活性型変異KRASは薬剤開発の難しい標的として知られている。我々は、DNA塩 基配列を認識し、配列特異的にアルキル化することができるアルキル化ピロール・イミダゾールポリアミド(PIP)化合物の開発に取り組んでおり、大腸がんにおけるKRAS遺伝子変異(G12D/V)を標的とした化合物(KR12)を開発した。これまでに、KR12が大腸がんのみならず、KRAS遺伝子変異による膵がん自然発症マウスモデ ルにおいても抗腫瘍効果を示すことを確認した。本研究では、膵癌由来細胞株におけるKR12の薬理効果の検討と感受性関連遺伝子の探索を行うことを目的として 研究を続けている。 本年度はKR12以外の2つのPIP-CBIであるCCC002及びCCC003をKRAS G12D変異を持つPDAC細胞株であるKP-4に投与した結果、CCC002が強い抗腫瘍効果及びKRAS発現の減少を引き起こすことを見出した。CCC-002の重要なターゲットを見つけるために、DNA修復と転写調節異常に関連する候補遺伝子を示唆するマイクロアレイと経路分析を行った。その結果、6種類の候補遺伝子を見出し、それらの内2種類の遺伝子についての詳細な発現解析を行ったところ、予想通り発現の低下が観測された。この結果から、これらの候補遺伝子がPDACの新たな治療標的遺伝子となる可能性を見出し、現在特許の取得や論文投稿の準備を行っている。
またPIP-CBI化合物の合成ではバイオタージ社製の固相合成機SyroIを用いた10ｍL/24本の同時合成のプロトコルの作成に成功し、従来の島津製作所製固相合成機PSSM-8を用いた２ｍL/8本の固相合成法の3-10倍量の合成効率でKR12及びCCC002、CCC003の合成に成功し、今後の動物実験や前臨床試験に向けた準備が整った。
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