2019 Fiscal Year Annual Research Report
Screening for selective NFATc4 inhibitors to develop a drug of heart failure
| Project/Area Number |
17K08585
|
|---|
| Research Institution | The University of Tokyo |
|---|
Principal Investigator |
熊谷 英敏 東京大学, 医学部附属病院, 特任助教 (20281008)
|
|---|
| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
池田 祐一 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (10744419)
東口 治弘 東京大学, 医学部附属病院, 特任准教授 (40436358)
|
|---|
| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
|
| Keywords | NFAT / 選択的阻害剤 / ハイスループットスクリーニング |
|---|
| Outline of Annual Research Achievements |
本年度も引き続き北里大学薬学部微生物薬品製造学教室と共同研究を行い、微生物の培養代謝産物を用いてNFATc4選択的阻害剤のスクリーニングを施行した。真菌（1270株）および放線菌（878株）の培養液をスクリーニングに供した。１次スクリーニングとして、NFATc4に依存したアンギオテンシンII受容体活性の阻害率が50％以上であることを指標として選択したところ、518株が見出された。２次スクリーニングとして、NFATc3依存性の受容体活性の阻害率が50％未満である株を選択したところ、132株が見出された。さらに、３次スクリーニングとして１次および２次スクリーニングでの阻害活性を再現し、かつNFATc1およびNFATc2依存性の受容体阻害活性が50%未満である株を選択したところ、真菌２株、放線菌１株（ヒット率：約0.14％）が見出された。３次スクリーニング通過株である放線菌を再培養して阻害活性の産生を調べたところ、残念ながら阻害活性の再現性は認められなかった。今後、真菌の２株を再培養し、阻害活性産生の再現性を確認する予定である。
昨年度に天然化合物ライブラリー（269種）を用いてスクリーニングを施行し、NFATc4ではなくNFATc3を選択的阻害する化合物が３種類見出された。これらの再現性を検討したところ、２種類の化合物でNFATc3の選択的阻害活性の再現性が認められた。活性の再現した２種類の化合物の化学構造には類似する部分構造が見られたことから、今後、これらの化合物の構造を基に誘導体合成展開を検討する予定である。
|
