2017 Fiscal Year Research-status Report
３次元空間イメージングによる肺静脈心筋自発活動の発生と伝播に関わる機能分子の解明
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17K08607
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| Research Institution | Toho University |
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Principal Investigator |
行方 衣由紀 東邦大学, 薬学部, 准教授 (30510309)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 薬理学 / 三次元イメージング / 肺静脈心筋 / 自動能 / 心房細動 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
肺静脈心筋は電気的に不安定であり自発活動を示すことが知られている。肺静脈での異常な電気的興奮が心臓に伝わると心房細動などの不整脈になることが示されており、肺静脈の性質を明らかにすることは重要である。本研究の目的は、この肺静脈の電気的自発活動に焦点を当て、組織の立体構造を保持した肺静脈標本に高速３次元共焦点顕微鏡法を適用し、細胞から組織レベルまでの総合的視点から、自発活動の発生および伝播機序を解明することである。今年度は細胞内カルシウム動態や循環器疾患の発症と深く関連すると予想される血管収縮性内因性ペプチドのAngiotensinⅡの肺静脈自発活動の発生機序について検討した。
モルモット肺静脈心筋摘出筋標本において、AngiotensinⅡは肺静脈心筋の自発活動を濃度依存的に誘発し、自発活動の緩徐脱分極相の傾きを増大させた。その際、細胞内カルシウム濃度の上昇も観察された。AT1受容体拮抗薬であるLosartanは自発活動を抑制し、AT2受容体拮抗薬であるPD123319は自発活動発生頻度を増大させた。以上の結果から、AngiotensinⅡは自発活動促進的に働くこと、またAngiotensinⅡによるAT1受容体刺激は自発活動促進的に働く一方で、AT2受容体刺激は自発活動抑制的に働くことが示唆された。さらにLosartanがAngiotensinⅡ未処置下で誘発された自発活動を抑制したことから、肺静脈標本内でAngiotensinⅡが産生されている可能性が十分考えられる。今後はこれらの作用がどのようなメカニズムで起こるのかを追求するとともに、他のrenin-angiotensin系に作用する薬物を用いた検討を行う予定である。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
本年度は、肺静脈心筋組織近傍の自律神経や血管内皮細胞、平滑筋等から放出されると考えられる神経伝達物質・ホルモンの影響による自発活動の発生機序の解明を目的として、AngiotensinⅡの影響を検討した。AngiotensinⅡは血管収縮性の内因性ペプチドであり、心臓負荷を増大し、リモデリングを促進することで心房細動の発生に関与することが知られている。実際、臨床現場でもAngiotensinⅡ受容体遮断薬の持続的な処置が心房細動の発症を抑制することが報告されている。しかしながら、心房細動の発生源となる肺静脈心筋に対するAngiotensinⅡの直接作用には不明な点が多い。本年度は蛍光イメージング法およびガラス微小電極法を適用し、肺静脈心筋にAngiotensinⅡが直接作用して自発活動を誘発しうることを見出した。また肺静脈組織内でAngiotensinⅡが産生されている可能性を示唆する結果を得ており、組織の立体構造を保持した肺静脈標本に高速３次元共焦点顕微鏡法を適用し、細胞から組織レベルまでの総合的視点から、自発活動の発生を解明する必要性を改めて感じた。
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| Strategy for Future Research Activity |
組織レベルでの膜電位やカルシウムイオンのオシレーションの伝播を高速スキャンよって２次元および３次元空間的にミリ秒単位で捉えることを目指す。さらに組織レベルの検討においては、神経伝達物質・ホルモンの影響により自発活動の発生機序や伝播様式が変化するか否か、細胞内カルシウムイオン動態や循環器疾患の発症と深く関連すると予想される交感神経伝達物質noradrenaline、副交感神経伝達物質acetylcholine、angiotensin II、aldosteroneなどの影響下で検討を行う。さらに免疫組織学的手法を加え、自発活動に関与する分子の存在部位や比率を３次元空間的に解析し、自発活動の発生頻度との相関を取ることで、自発活動の易発生部位とその機序を明らかにすることを目指す。
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Research Products
(27 results)
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[Journal Article] Haruna Kanae, Shogo Hamaguchi, Yumi Wakasugi, Taichi Kusakabe, Keisuke Kato, Iyuki Namekata, Hikaru Tanaka. Pathological prolongation of action potential duration as a cause of the reduced alpha-adrenoceptor-mediated negative inotropy in streptozotocin-induced diabetic mice myocardium.2017
Author(s)
Haruna Kanae, Shogo Hamaguchi, Yumi Wakasugi, Taichi Kusakabe, Keisuke Kato, Iyuki Namekata, Hikaru Tanaka.
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Journal Title
J Pharmacol Sci.
Volume: 135（3）
Pages: 131-133
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] Cardiac overexpression of Epac1 in transgenic mice rescues lipopolysaccharide-induced cardiac dysfunction and inhibits Jak-STAT pathway.2017
Author(s)
Huiling Jin, Takayuki Fujita, Meihua Jin, Reiko Kurotani, Iyuki Namekata, Shogo Hamaguchi, Yuko Hidaka, Wenqian Cai, Kenji Suita, Yoshiki Ohnuki, Yasumasa Mototani, Kouichi Shiozawa, Rajesh Prajapati, Chen Liang, Masanari Umemura, Utako Yokoyama, Motohiko Sato, Hikaru Tanaka, Satoshi Okumura, Yoshihiro Ishikawa.
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Journal Title
J Mol Cell Cardiol.
Volume: 108
Pages: 170-180.
DOI
Peer Reviewed / Open Access / Int'l Joint Research
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