2019 Fiscal Year Annual Research Report
Prevention of NASH and NASH-related hepatocellular carcinoma by intrinsic anti-oxidative factor
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17K08776
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| Research Institution | Kurume University |
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Principal Investigator |
吉田 隆文 久留米大学, 医学部, 助教 (30368899)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
秋葉 純 久留米大学, 大学病院, 教授 (00341305)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | 非アルコール性肝炎 / NASH / AGEs / 酸化ストレス / インフラマソーム / Pyrotosis |
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| Outline of Annual Research Achievements |
最初に我々は、生体内抗酸化因子としてのPigment epithelial-derived factor(PEDF)が非アルコール性肝炎（NASH:non-alcoholic steatohepatitis）に対して、NADPH oxidaseを介した抗酸化作用、抗炎症作用による治療効果を発揮することを示した(Yoshida T.,et al.Dig Dis Sci. 2017 Jun;62(6):1527-1536)。さらにPEDFはlipase活性化を有しており肝臓における脂質蓄積を抑制にも寄与することを見出すことができた。
また、151例のヒトの肝切除標本を用いてPEDFとPEDF受容体の一つLaminin-R (LR)との発現を免疫組織学的に検討し、肝癌組織におけるPEDFの発現はLRとの発現と逆相関し、PEDFの発現低下が門脈侵襲と有意に関連し、PEDFの発現低下が肝癌の進行と関連していることが解った。一方、LR transgenicマウス（LT Tgマウス）を用いた実験において、LR TgマウスはNASHによる肝線維化と肝発癌がコントロール群に比べて促進することを確認し、PEDFとLRの発現のバランスの異常がNASHや肝癌の進行に関与していることを見出した。
さらに、マウスNASHモデルを用いて終末糖化産物(AGEs)がNASHとNASHによる肝癌を促進することを確認し、RAGE aptamerによるNASHの治療効果を見出した。NASHの進展の機序として、AGEsがRAGEを介し肝細胞内の酸化ストレスの亢進を起こし、これに続いてインフラマソームの活性化とPyrotosisによる肝細胞死を惹起していることを解明した。
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