2018 Fiscal Year Research-status Report
好中球エクトソームと危険信号分子アラーミンに着目した敗血症の新たな病態制御
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17K08840
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
長岡 功 順天堂大学, 医学(系)研究科(研究院), 教授 (60164399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 京子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10167976)
射場 敏明 順天堂大学, 医学部, 教授 (40193635)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2020-03-31
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| Keywords | ectosome / alarmin / 敗血症 / 好中球 / 細胞外小胞 / 抗菌ペプチド / cathelicidin / LL-37 |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、敗血症において、好中球からエクトソームectosome と呼ばれる細胞外小胞が放出されことから、エクトソームの敗血症での役割が注目されている。本研究では、内因性の危険信号分子アラーミン（alarmin）である抗菌ペプチドLL-37のエクトソーム放出能に注目して、エクトソームの敗血症の病態における役割を検討した。
今年度、敗血症モデルとしてマウスの盲腸結紮穿孔モデルを用いて、LL-37によるエクトソーム放出を解析した。その結果、LL-37の尾静脈内投与によって、腹腔浸出液と血漿において、Ly6G（好中球の表面マーカー）とannexin V（細胞表面ホスファチジルセリン）に陽性のエクトソームが増加し、マウスの死亡率が低下することがわかった。
そこで、エクトソームの抗菌作用について調べたところ、エクトソームが抗菌作用を有することがわかった。さらに、エクトソームの構成成分をウエスタンブロット法で解析したところ、エクトソーム中に、好中球の顆粒由来の抗菌タンパク質であるラクトフェリンとミエロペルオキシダーゼに加えて、抗菌ペプチドであるcathelicidin-related antimicrobial peptide（CRAMP）が含まれることがわかった。そして、エクトソームの抗菌作用が、ラクトフェリンとCRAMPの中和抗体によって減弱するが、ミエロペルオキシダーゼの阻害剤によっては変化しないことがわかった。
以上の結果から、内因性の危険信号分子アラーミンであるLL-37は、敗血症モデルにおいてエクトソームの放出を誘導すること、そして、放出されたエクトソームは、ラクトフェリン、CRAMP等の作用を介して抗菌作用を発揮することによって、敗血症の病態を改善する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
今年度は、危険信号分子アラーミンであるLL-37が、敗血症モデルにおいてエクトソームの放出を誘導すること、そして、放出されたエクトソームが、好中球の顆粒由来のラクトフェリン、CRAMP等の作用を介して抗菌作用を発揮することによって、敗血症の病態を改善する可能性を示すことができた。しかし、LL-37が好中球に直接作用して、エクトソームを実際に放出させるかどうかをin vitroで検討すること、さらに、ヒト敗血症におけるin vivoでのエクトソーム形成について解析することは、次年度以降の検討課題となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までの研究によって、危険信号分子アラーミンであるLL-37が、敗血症モデルにおいて抗菌作用を有するエクトソームの放出を誘導すること、そして、その抗菌作用に、好中球の顆粒由来のラクトフェリン、CRAMP等の抗菌タンパク質・ペプチドが関与することを明らかにした。今後、抗菌作用を有するエクトソームを敗血症モデルに投与して、死亡率を低下することができれば、エクトソームの敗血症に対する治療応用を検討する上で、将来的に興味深い研究課題になると考えられる。
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| Causes of Carryover |
研究の進捗のために、計画よりも、試薬、動物等を多く使用したため。
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[Journal Article] Impact of primary tumor location as a predictive factor in patients suffering from colorectal cancer treated with cytotoxic anticancer agents based on the collagen gel droplet-embedded drug sensitivity test.2019
Author(s)
Ochiai T, Nishimura K, Watanabe T, Kitajima M, Nakatani A, Nagayasu K, Sakuyama N, Sato T, Kishine K, Abe Y, Nagaoka I
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 17
Pages: 1842-1850
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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[Journal Article] JAK2/STAT3 pathway as a therapeutic target in ovarian cancers.2018
Author(s)
Yoshikawa T, Miyamoto M, Aoyama T, Soyama H, Goto T, Hirata J, Suzuki A, Nagaoka I, Tsuda H, Furuya K, Takano M
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Journal Title
Oncol Lett
Volume: 15
Pages: 5772-5780
DOI
Peer Reviewed / Open Access
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