2020 Fiscal Year Research-status Report
好中球エクトソームと危険信号分子アラーミンに着目した敗血症の新たな病態制御
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17K08840
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| Research Institution | Juntendo University |
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Principal Investigator |
長岡 功 順天堂大学, 保健医療学部, 特任教授 (60164399)
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| Co-Investigator(Kenkyū-buntansha) |
桑原 京子 順天堂大学, 医学部, 准教授 (10167976)
射場 敏明 順天堂大学, 医学部, 教授 (40193635)
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| Project Period (FY) |
2017-04-01 – 2022-03-31
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| Keywords | 好中球 / 細胞外小胞 / エクトソーム / エクソソーム / 敗血症 / 抗菌ペプチド / LL-37 / アラーミン |
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| Outline of Annual Research Achievements |
近年、敗血症において、好中球からエクトソームectosomeと呼ばれる細胞外小胞が放出されことが報告され、エクトソームの敗血症の病態における役割が注目されている。本研究では、危険信号分子アラーミン（alarmin）である抗菌ペプチドLL-37のエクトソーム放出作用に注目して、エクトソームの敗血症の病態における役割を検討した。
平成29年度からの研究によって、以下のことが明らかにされた。すなわち、敗血症モデルとしてマウスの盲腸結紮穿孔モデルを用いて、LL-37によるエクトソーム放出について検討した結果、LL-37の尾静脈内投与によって、腹腔浸出液と血漿において、Ly6G（好中球の表面マーカー）とannexin V（細胞表面ホスファチジルセリン）に陽性のエクトソームの数が増加し、マウスの死亡率が低下することがわかった。さらに、マウスの骨髄から単離した好中球にLL-37を作用させると、エクトソームが放出されること、また、放出されたエクトソームは抗菌作用を有しており、このエクトソームを敗血症モデルに投与するとマウスの死亡率が改善することがわかった。
そこで、今年度は、LL-37による好中球からのエクトソーム放出機構について検討した。その結果、LL-37は好中球のホルミルペプチド受容体FPR2とケモカイン授与体CXCR2に作用して、カルシウムシグナル、カルパイン系を介してエクトソームを放出することがわかった。
以上の結果から、危険信号分子アラーミンであるLL-37は、敗血症において好中球に作用して、ホルミルペプチド受容体とケモカイン授与体に作用して、カルシウムシグナル・カルパイン系を介して抗菌作用を有するエクトソームの放出を誘導することによって、敗血症の病態を改善する可能性が示唆された。
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| Current Status of Research Progress |
Current Status of Research Progress
2: Research has progressed on the whole more than it was originally planned.
Reason
昨年度までの研究によって、敗血症モデルにLL-37を投与することによって、腹腔浸出液と血漿においてエクトソームの数が増加し、マウスの死亡率が低下することがわかった。 そして、LL-37が好中球に作用するとエクトソームが放出されること、さらに放出されたエクトソームが抗菌作用を有しており、エクトソームを敗血症モデルに投与するとマウスの死亡率が改善することがわかった。
そして、今年度、LL-37による好中球からのエクトソーム放出機構について検討したその結果、LL-37は好中球のホルミルペプチド受容体FPR2とケモカイン授与体CXCR2に作用して、カルシウムシグナル、カルパイン系を介してエクトソームを放出することを明らかにした。
これらの結果から、危険信号分子アラーミンであるLL-37は、敗血症において好中球に作用して、ホルミルペプチド受容体とケモカイン授与体に作用して、カルシウムシグナル・カルパイン系を介して抗菌作用を有するエクトソームの放出を誘導することによって、敗血症の病態を改善する可能性が示唆された。
しかし、ヒト敗血症患者におけるLL-37とエクトソームの動態については解析が十分なされておらず、今後の検討課題となった。
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| Strategy for Future Research Activity |
今までの研究によって、危険信号分子アラーミンであるLL-37は、敗血症において好中球に作用して、ホルミルペプチド受容体とケモカイン授与体に作用して、カルシウムシグナル・カルパイン系を介して抗菌作用を有するエクトソームの放出を誘導することによって、敗血症の病態を改善する可能性が示唆された。
今後さらに、ヒト敗血症患者におけるLL-37とエクトソームの動態について解析することによって、敗血症の病態におけるLL-37とエクトソームの役割をより正確に評価し、LL-37を用いた安全かつ有効な敗血症治療法を開発に役立てたい。
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| Causes of Carryover |
本年度の研究によって、危険信号分子アラーミンであるLL-37が、好中球のホルミルペプチド受容体とケモカイン受容体に作用して、カルシウムシグナルとカルパイン系を介して、抗菌作用を有するエクトソームの放出を誘導することが明らかになった。そこで、今後は、それらのシグナル系を介してエクトソームの放出を増強させるような物質を探索することによって安全かつ有効な敗血症治療法を開発する。
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